Nature：新冠病毒蛋白与人类蛋白相互作用图谱全面揭示药物潜在靶点

来源：BioArt

撰文 | 亨利

新冠病毒的出现，使得全球科学家致力于相关药物和疫苗的开发。目前仍没有被临床证实的完全有效的抗新冠病毒药物，也没有证实的疫苗可以预防其发生。同时，科学家们对于新冠病毒感染的分子机制了解仍然有限。

2020年4月30日，Nature上发表了一篇美国、法国和英国多个团队合作的题为 A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing 的文章。这篇文章加深了我们对于新冠病毒感染分子机制的理解。 

作者首先克隆、标记和表达了26种新冠病毒蛋白（共含有29种蛋白），并利用亲和纯化质谱（AP-MS）鉴定了与每种蛋白物理相关的人类蛋白，鉴定了332种高度可信的新冠病毒-人类蛋白相互作用。

鉴定SARS-CoV-2与人类蛋白相互作用的AP-MS流程图

团队详细的研究了与病毒蛋白相互作用的人类蛋白质的细胞生物学特性、解剖表达模式、新冠病毒感染期间的表达变化以及与宿主-病原体相互作用蛋白的其他图谱的关系。

对每种病毒蛋白的人类相互作用蛋白进行 Gene Ontology 富集分析

进一步分析发现，新冠病毒的蛋白参与了多种复合物的形成和生物学过程中，并与人类的蛋白质存在广泛的相互作用，包括DNA复制、表观遗传和基因表达调控因子、囊泡运输、脂质修饰、RNA处理和调控、泛素连接酶等。其中，约40%的SARS-CoV-2相互作用蛋白与内膜腔或囊泡运输途径有关，新冠病毒的Mpro可能影响内质网和线粒体的转运。

新冠病毒蛋白也与天然免疫信号蛋白存在相互作用，包括IFN通路、NF-κB通路等。此外，调节抗病毒天然免疫信号的另外两种E3泛素连接酶TRIM59和MIB1分别与Orf3a和Nsp9也存在相互作用。这些作用都有可能是参与到诸如炎症因子风暴、细胞因子调节等人类表型和病毒生物学过程中。

为了破坏一些保护病毒的相互作用，研究人员利用一些显著性相互作用的分子，进行了虚拟筛选（包括上市药物、研究新药和临床前候选药物）。在332个靶点中，63个靶点有69种药物分子可能调节它们。

最后，该团队采用两种病毒检测方法研究了这些药物和化合物的抗病毒活性，最终出现了两类有效降低病毒感染性的分子：蛋白质生物生成抑制剂（zotatifin、ternatin-4和PS3061）和Sigma1和Sigma2受体的调节剂（氟哌啶醇、PB28、PD-144418和羟基氯喹）。作者们发现，PB28的效力是羟基氯喹（IC90：5.78μM）的20倍。

人类蛋白靶点与药物网络图

这项研究详细的描绘了宿主-病毒潜在的蛋白相互作用，并尝试使用一些药物干扰其作用，避免产生耐药性和副作用，为我们进行药物筛选和开发新冠病毒相关药物研究提供了新的思路和策略。