ACE2是干扰素诱导基因，新冠病毒感染期间会加重病毒感染

来源：iNature

截至目前（4月19日），据约翰·霍普金斯大学发布的实时统计数据，全球累计新冠肺炎确诊病例超过231万例，死亡人数达16万。迫切需要了解导致疾病COVID-19的SARS-CoV-2的发病机理。SARS-CoV-2刺突（S）蛋白与ACE2结合，并与宿主蛋白酶（主要为TMPRSS2）协同作用，促进细胞进入。宿主组织中SARS-CoV-2靶向的细胞亚群以及调节ACE2表达的因子仍然未知。

2020年4月22日，哈佛医学院Carly G. K. Ziegler等人在Cell 在线发表题为”SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues“的研究论文，该研究利用人类，非人类的灵长类动物和小鼠单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集遍及健康和疾病的数据集，以发现组织驻留细胞亚群中SARS-CoV-2的假定靶标。

该研究确定ACE2和TMPRSS2共表达细胞在II型肺细胞，回肠吸收性肠上皮细胞中和鼻杯状分泌细胞。令人惊讶的是，该研究发现在气道上皮细胞中ACE2是干扰素刺激的基因（ISG）。该研究数据表明SARS-CoV-2可以利用物种特异性干扰素驱动的ACE2上调来增强感染。

由于新病例的迅速增加，2019年冠状病毒病（COVID-19）很快引起了全球关注。新型冠状病毒感染被认为是从动物传播的，病原体被鉴定为SARS-CoV-2。到2020年1月，怀疑最初受感染的患者是通过人与人之间的传播感染了该病毒。自2020年1月以来，该病毒已迅速传播到中国大部分地区和其他国家。截至目前（4月19日），据约翰·霍普金斯大学发布的实时统计数据，全球累计新冠肺炎确诊病例超过231万例，死亡人数达16万。其中美国确诊病例高达74万例，死亡人数近4万，疫情最严重的纽约州确诊病例近25万。

SARS-CoV-2属于冠状病毒科和beta冠状病毒属，是已知感染人类的第七种冠状病毒。冠状病毒是有包膜的正义单链RNA病毒。人类冠状病毒包括与轻度季节性疾病有关的229E，NL63，OC43和HKU1，以及与过去爆发的严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）有关的病毒。遗传分析表明，蝙蝠是冠状病毒的天然宿主，而其他动物是SARS-CoV-2出现时的潜在中间宿主。

ACE2在非人类灵长类动物健康肺部II型肺细胞中的表达

SARS-CoV-2 的基因组大小为30kb，编码蛋白酶和RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）以及几种结构蛋白。SARS-CoV-2病毒体由结合到RNA基因组的核衣壳（N）蛋白和由膜（M）和包膜（E）蛋白组成的包膜，包被三聚体刺突（S）蛋白【S蛋白形成三聚体复合物，其可以按功能分类为两个不同的亚基S1和S2，它们被蛋白酶切割位点分开。S1亚基包含受体结合结构域（RBD），该结构域与宿主细胞受体蛋白相互作用以触发膜融合】。 S蛋白与2型肺细胞和肠上皮细胞质膜上的ACE2结合。结合后，S蛋白被宿主膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2裂解，促进病毒进入。

基于ACE2的组织学染色和在肺和小肠的人类上皮细胞中的表达，提出了一种理解SARS-CoV感染组织学水平基础 。然而，与CDHR3（鼻病毒C受体）的特异性表达不同（它被解析为上呼吸道的纤毛上皮细胞），表达ACE2的每个组织中的特异性细胞亚群仍然未知。识别SARS CoV-2（ACE2 +）靶向的细胞亚群以及直接感染风险最高的细胞亚群（ACE2 + / TMPRSS2 +），对于理解和调节宿主防御机制和病毒发病机制至关重要。

小鼠体内干扰素的体内给药不会诱导Ace2，并且在人类流感感染期间会在杯状分泌细胞中诱导ACE2

细胞检测到病毒进入宿主细胞后，干扰素（IFN）诱导干扰素刺激基因（ISG）对于小鼠，非人类灵长类动物（NHPs）和人类的宿主抗病毒防御至关重要。干扰素有三种不同类型：I型干扰素，II型干扰素和III型干扰素。每种似乎都集中在几乎不可区分的反应上，这些反应是通过STAT1同二聚体或STAT1 / 2异二聚体与ISG结合而介导的。然而，越来越多的证据表明，每种类型的IFN可能在宿主防御或免疫病理学中均具有非冗余作用，尤其是在上皮屏障上。

尽管宿主对SARS-CoV的应答突出了IFN的作用，但大多数研究评估了IFN限制在细胞系中的作用，这些细胞系可能无法完全概括人类靶细胞中ISG的组成。SARS-CoV的一项研究表明，I型IFN反应的时机是体内反应的关键组成部分。在没有针对混合效应的对照试验的情况下，已尝试使用批准的IFNs对SARS-CoV，MERS-CoV和SARS-CoV-2进行临床治疗，结果发现症状迅速改善或恶化。阐明组织和细胞类型的特定ISG及其活性对于了解IFN在人类SARS-CoV-2感染过程中在宿主防御中的作用至关重要。

大规模平行的单细胞RNA测序（scRNA-seq）正在改变全面绘制屏障组织健康和疾病期间存在的细胞类型，亚群和状态的能力。这在阐明新型人类上皮和基质细胞亚群和状态时尤为明显。最近，scRNA-seq已被用于更好地了解病毒在体外和体内感染过程中存在的细胞变异。诸如人类细胞图谱（HCA）计划之类的全球单细胞分析工作在理想情况下有望迅速共享关键数据，并增强我们在新出现的公共卫生挑战中对疾病的了解。

该研究利用人类，非人类的灵长类动物和小鼠单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集遍及健康和疾病的数据集，以发现组织驻留细胞亚群中SARS-CoV-2的假定靶标。该研究确定ACE2和TMPRSS2共表达细胞在II型肺细胞，回肠吸收性肠上皮细胞中和鼻杯状分泌细胞。令人惊讶的是，该研究发现在气道上皮细胞中ACE2是干扰素刺激的基因（ISG）。该研究数据表明SARS-CoV-2可以利用物种特异性干扰素驱动的ACE2上调来增强感染。