【科技前沿】饶子和/蒋华良/杨海涛解析新冠病毒主蛋白酶三维结构，发现候选药物

来源：中国生物物理学会

iNature

另外，2020年2月19日，上海科技大学徐菲，上海交通大学雷鸣和武健共同通讯在Nature 在线发表题为“Structural basis of ligand recognition and self-activation of orphan GPR52”的研究论文，该研究介绍了人类GPR52在无配体和Gs耦合状态下的高分辨率结构。结构表明，细胞外环2占据了正构结合袋，并作为内置的激动剂起作用，赋予GPR523高水平的基础活性。当在没有外部激动剂的情况下将Gs偶联至GPR52时，将达到完全激活状态。该受体还具有配体结合的侧袋。对GPR52的结构和功能的这些见解可以增进我们对其他自激活GPCR的理解，能够鉴定内源和工具配体，并指导靶向GPR52的药物发现工作（点击阅读）。

2020年1月30日，上海科技大学刘志杰及华甜共同通讯在Cell 在线发表题为“Activation and Signaling Mechanism Revealed by Cannabinoid Receptor-Gi Complex Structures”的研究论文，该研究揭开了大麻素受体CB1和CB2分别处于拮抗状态、中间态及激活态的神秘面纱，对大麻素系统的认知又迈出了坚实的一大步。”华甜副研究员说。该研究发现，虽然在激动剂调控下CB1和CB2与下游Gi蛋白的接头方式非常相似，但是两个受体的激活机制却各不相同。另外，他们还首次发现胆固醇分子对CB1的别构调节功能，为靶向CB1受体的特异性药物设计提供了新思路。同时，该研究还揭示了CB2受体获得高选择性配体的分子机制，为针对CB2的免疫类新药设计提供了更加精确的分子模型和理论基础（点击阅读）。

由于新病例的迅速增加，2019年冠状病毒病（COVID-19）很快引起了全球关注。新型冠状病毒感染被认为是从动物传播的，病原体被鉴定为SARS-CoV-2。到2020年1月，怀疑最初受感染的患者是通过人与人之间的传播感染了该病毒。自2020年1月以来，该病毒已迅速传播到中国大部分地区和其他国家。截至2020年4月8日，全球确诊病例累计超过140万例，死亡8万余例。这些数字每天都会更新，而且预计还会进一步增加。

新型冠状病毒与严重急性呼吸道综合征冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）具有较近的亲缘关系，因缺乏特效药和疫苗，针对新型冠状病毒的药物靶点科研攻关及新药研发迫在眉睫。

（左）新冠病毒主蛋白酶-抑制剂N3的复合物结构；（右）冠状病毒主蛋白酶的底物结合口袋是一个保守药物设计靶点

该研究通过计算机辅助药物设计确定了基于机理的抑制剂N3，随后确定了与该化合物复合的COVID-19病毒Mpro的晶体结构。接下来，通过基于结构的虚拟和高通量筛选的组合，该研究分析了10,000多种化合物，其中包括批准的药物，临床试验中的候选药物以及其他作为Mpro抑制剂的药理活性化合物。这些化合物中有6种抑制Mpro，IC50值为0.67至21.4μM。 

Ebselen在基于细胞的测定中也显示出有希望的抗病毒活性该研究结果证明了这种筛选策略的有效性，它可以快速发现具有临床潜力的药物，以应对尚无特定药物或疫苗的新传染病。值得一提的是，Ebselen已用于治疗听力障碍等多种疾病的临床试验（完成临床二期），并具有很好的安全性表现。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2223-y

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