Nature发现触发细胞死亡和炎症的新机制：“左手杀手”

来源：生物通

“ Z-DNA多年来一直保持着神秘感。目前，我们研究其功能的唯一方法是研究能感知其功能的蛋白质。我们取得了一些进展，但是未来还有许多挑战，比如了解它们为什么，在何处以及如何在一个细胞内形成以及其目的是什么。”

Z型核酸（Z-DNA）是具有不寻常的左手双螺旋结构的双链DNA和RNA分子，与经典的右手Watson-Crick双螺旋相反。这种核酸是40多年前发现的，但迄今为止，我们对其生物学功能的了解仍然很少。

德国科隆大学CECAD衰老研究所的Manolis Pasparakis教授，与德州大学健康科学中心等处的科学家合作，研究了Z-DNA结合蛋白1（ ZBP1），这是哺乳动物中已知与Z核酸相互作用的仅有的两种蛋白质之一。以前显示ZBP1可以感测某些病毒的遗传物质，并诱导感染细胞死亡以防止病毒传播。

但是奇怪的是，在他们较早的研究中，研究人员获得的证据表明，在没有病毒感染的情况下，ZBP1还可引起细胞死亡和炎症。他们发现，当RIPK1（一种抑制ZBP1的蛋白）的功能受损时，ZBP1被激活并引发炎症性细胞死亡，这被称为细胞坏死（necroptosis）。

最新研究背后的一个关键问题是在没有病毒感染的情况下如何激活ZBP1。研究人员利用实验小鼠模型，发现ZBP1的促炎活性取决于其与Z核酸结合的能力，这表明ZBP1被细胞内存在的Z型核酸激活。下一个问题是ZBP1结合哪种类型的内源核酸。Pasparakis说：“我们可以证明ZBP1与双链RNA结合。” “尽管我们目前缺乏实验方法来证明其具有Z构象，但基于所有可用的结构研究，我们对结果的解释是ZBP1通过其Za结构域与内源Z-RNA结合。”

双链RNA（dsRNA）在细胞中并不常见，但会在某些病毒基因组的复制过程中形成，并被认为在病毒感染期间提供了激活ZBP1的配体。科学家们推测，细胞dsRNA可以通过内源性逆转录因子产生，内源性逆转录因子是来自古代逆转录病毒感染或活性逆转录转座子，以及“跳跃基因”，后者构成了人类和小鼠一半以上的基因组。

为了了解内源性逆转录元件作为dsRNA来源的可能作用，Manolis Pasparakis团队与Francis Crick研究所的George Kassiotis逆转录病毒免疫学实验室合作。他们发现实际上，对来自小鼠皮肤的RNA测序数据的计算分析表明，大多数互补的，推测为双链的RNA均来自特定组的内源性逆转录元件。

这些发现表明，感知细胞dsRNA（大部分源自内源性逆转录元件）激活ZBP1，诱导细胞死亡和炎症，这一机制可能与人体炎症性病理的发病机制有关，尤其是在具有抑制ZBP1的蛋白质（例如RIPK1）突变的患者中。

作者指出，“ Z-DNA多年来一直保持着神秘感。目前，我们研究其功能的唯一方法是研究能感知其功能的蛋白质。我们取得了一些进展，但是未来还有许多挑战，比如了解它们为什么，在何处以及如何在一个细胞内形成以及其目的是什么。”

一个特别令人着迷的方面是与内源性逆向元件的联系。“目前对这些基因组附件如何影响我们的健康，知之甚少。似乎在进化过程中，一些可以模仿病毒感染的逆转座子被招募为有用的伙伴元件，应对细胞对损伤，压力或真正感染的反应，但这种伙伴关系也可能出错，导致疾病。”

就像在病毒感染期间一样，ZBP1感知内源性逆转录因子产生的Z-RNA，这可能会为细胞死亡和炎症提供有效的诱因，导致疾病。不过这些研究还处于初期阶段，我们还有很长的路要走，未来了解其机制将有助于研发人类疾病新疗法。

参考文献

Z-nucleic-acid sensing triggers ZBP1-dependent necroptosis and inflammation