Cell ：记忆的“举一反三”和“因地制宜”背后的神经生物学基础

来源：BioArt

我们大脑中的记忆记录着我们的过往，也支配着我们的当下——某种程度上，每个人的记忆定义了我们是谁。但是，这些零零总总的记忆在大脑中是如何存储的呢？记忆在大脑中的物质基础（记忆印记，memory engram）又是什么样的呢？

神经科学家们近期发现，每一段特定的记忆都储存在一群相对应的脑细胞中。例如在海马（Hippocampus）的齿状回（Dentate gyrus, DG）中，每一段记忆会激活并最终储存于1-5%的细胞中。这1-5%的细胞几乎被随机选中，而细胞不同的排列组合让我们可以储存成千上万条不同的记忆。利用光遗传/化学遗传手段，科学家们证明人为地激活特定1-5%细胞可以让小鼠立即回忆起相对应的某段记忆；相反的，抑制该群细胞则可以阻断记忆。这些研究告诉我们，研究这1-5%的细胞是进一步理解记忆的神经基础的关键。

然而，一个未被解决的关键问题是：这1-5%的细胞究竟是功能相同呢，还是有所分工？另外，这些细胞究竟发生了什么分子、细胞、环路层面的变化，使得记忆能够被写入细胞中？2020年3月17日，麻省理工学院/纽约上州医学院的林映晞研究组（第一作者为孙笑尘）在Cell杂志上发表了题为Functionally Distinct Neuronal Ensembles within the Memory Engram的研究。这项工作发现，储存记忆的细胞有不同的分工；其中，一群细胞使得储存的记忆更容易推广到其它情形中（Memory generalization， 记忆泛化，类似于“举一反三”），而另外一群细胞则使得该记忆更不容易被混淆而能适当地被运用在特定情形中（Memory discrimination，记忆辨别，类似于“因地制宜”）。

在研究中，研究人员利用化学遗传手段（chemogenetics）抑制小鼠海马齿状回（DG）中负责储存恐惧记忆的两群细胞：一群中Fos 信号通路被激活，另一群中Npas4信号通路被激活。Fos和Npas4是两个与学习记忆密切相关的基因，均编码转录因子并介导下游的转录通路。当抑制Npas4对应的细胞时， 小鼠无法区分开它曾被电击过的环境（Context A）和一个相似的环境（Context B）；相反地，当抑制Fos对应的细胞时, 小鼠对这两个环境的反应区别变大。这说明，储存同一段记忆的Fos和Npas4两群细胞有着截然相反的功能：Fos细胞使得记忆泛化 (Memory generalization)，让小鼠对相似环境的反应更加类似；而Npas4细胞促进记忆辨别 (Memory discrimination)，让小鼠对相似环境的反应更加不同。

那么，记忆到底是更“泛化”好呢，还是“辨别”性更强好呢？其实，记忆的“泛化”和“辨别”就像太极中的“阴”与“阳”，二者相互调和，缺一不可。记忆的“泛化”帮助我们在学习中“触类旁通”，将所学到的知识举一反三；然而，过分的泛化却会造成“一朝被蛇咬，十年怕井绳”的窘境，甚至导致焦虑症、创伤后应激障碍（PTSD）等心理疾病。同样的，适当的“记忆辨别”使得我们能够明确分清记忆中各种情形的不同，从而因地制宜；过度的“辨别”却是有害的，例如在机器学习领域中的“过度拟合”（overfitting）现象 。因此，“泛化”与“辨别”需要平衡。而大脑选择由两群不同的细胞分工负责记忆的泛化与辨别，或许是使二者制衡协调的一种巧妙设计。

那么，Fos和Npas4细胞的分工是从何而来的呢？研究人员综合运用电生理、钙成像、分子生物学等手段进一步发现，这两群细胞有着不同的分子、细胞、环路特性。二者一个关键的区别是，Fos细胞特异性地从上游的内侧内嗅皮层（Medial entorhinal cortex, MEC）接受更强的兴奋性信号，而Npas4细胞则从齿状回的CCK+抑制性神经元接受更强的抑制性信号。这提示内侧内嗅皮层和CCK+抑制性神经元可能是促使这两群细胞功能不同的关键。于是该研究进一步揭示，内侧内嗅皮层也促进记忆泛化，与Fos细胞功能完全一致；CCK+抑制性神经元促进记忆辨别，与Npas4细胞功能一致。所以研究人员认为， 在记忆形成的过程中，Fos和Npas4细胞分别与不同的脑区相互作用，使得它们最终形成了不同的分工。

综上所述，这项研究告诉了我们什么呢？我们从中学到的主要有两点：

1） 记忆储存在特定细胞中；而这些细胞的功能不尽相同，有所分工（泛化 vs. 辨别）。

2） 细胞不同的功能来自于它们所经历的不同的分子、细胞、环路变化。 

当然，这些发现也引出了许多新问题：除了Fos和Npas4细胞，是否还有别的细胞群？所发现的分工现象是否在海马以外别的脑区也存在？这些后续问题都在积极的研究中。我们认为，进一步理解记忆的神经机制不仅是理解人类众多高级认知功能的基础，更可能为未来设计人工智能和机器学习算法提供现实的借鉴。

研究中的发现究竟对我们理解记忆有什么启示呢？研究人员认为，其中一个重要的启示是大脑对记忆的编码方式恐怕比我们想的要更复杂。编码特定记忆的细胞功能不同，它们其中包含的记忆信息可能也不同。一段记忆其实是非常复杂的，譬如简单的“昨天去楼下买咖啡”的记忆就包含了时间、地点、场景、人物、抽象概念等一系列信息。大脑是如何将这些信息有序、高效地存放在不同细胞中的呢？这样做的好处又是什么？类似的问题有待今后的研究进一步解答。

另一个有趣的启示是，对于同一段记忆我们时而要泛化、时而要辨别，这恰好说明了记忆的目的并非客观记录事实。毕淑敏在《女心理师》所写的“记忆是灵魂的奴仆，不是真实的书记官”也是同样的道理。从进化的角度来看，储存记忆的目的是让它指导我们今后的行为。最初学会储存记忆的动物祖先们能够记住食物的位置、天敌的习性和新掌握的技能，这是进化中一次革命性的进步。而正是这些古老的学习记忆机制在大脑中被沿用至今，帮助人类在现代社会中生存。

第一作者备注：

1. “大脑如何存储记忆”不仅是我的博士研究课题，也是最初促使我决定进入神经科学领域的根本动机；我记忆中的一个清晰画面正是大二那年清华五教午后的一节神经科学课上，自己对大脑存储记忆的方式百思不得其解。

2. 选择研究Fos和Npas4两条通路相关的细胞并非偶然；实验室多年来着重研究与学习记忆密切相关的即早基因 (Immediate early genes)，有兴趣的同学可参考Ramamoorthi et al., 2011, Science和Weng et al., 2018, Neuron.

3.衷心感谢本文的两个合作实验室：MIT的Polina Anikeeva教授及其博士后饶思圆，北师大的章晓辉教授及其博士生姚立。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.055