揭示mRNA衰变因子CAR-1/LSM14通过线粒体钙动力学来调控轴突再生的机制

来源：逻辑神经科学

原标题：Current Biology：美国UCSD学者揭示mRNA衰变因子CAR-1/LSM14通过线粒体钙动力学来调控轴突再生的机制

撰文︱王思珍

mRNA衰变因子（mRNA decay factors）通过招募非翻译mRNA，并靶向它们进行翻译抑制和mRNA降解，从而来调控mRNA的转化。然而mRNA衰变通路在体内是如何特异性地调控细胞功能的，目前尚不清楚。

在于2020年1月23日以The mRNA Decay Factor CAR-1/LSM14 Regulates Axon Regeneration via Mitochondrial Calcium Dynamics为题在线发表在Current Biology上的文章中，加州大学圣地亚哥分校生物科学系的Andrew D. Chisholm教授课题组（Ngang Heok Tang博士为一作）揭示了mRNA衰变因子CAR-1/LSM14通过线粒体钙动力学来调控轴突再生。

在此项研究中，首先，作者发现秀丽隐杆线虫（C. elegans）的mRNA衰变因子，包括翻译抑制因子CAR-1/LSM14和CGH-1/DDX6，以及脱帽酶（decapping enzyme）DCAP-1/DCP1，在神经元损伤后对轴突的发育、维持和再生具有不同的调节作用。

进一步地，发现，在神经元胞体中，CAR-1与CGH-1完全共定位，与DCAP-1部分共定位，这表明mRNA的衰变组分至少形成两种类型的细胞质颗粒（cytoplasmic granules）。当成年神经元轴突损伤后，CAR-1的丢失或是CGH-1的丢失会致使轴突再生和生长锥形成的增加，而DCAP-1或DCAP-2的丢失则会导致再生的减少。

为了进一步确定CAR-1是如何抑制轴突再生的，Ngang Heok Tang等人采用交联（UV-crosslinked at 3 kJ/m2）和基于免疫沉淀的方法分析，分析了mRNAs的表达情况（作者利用pan-neuronal rgef-1启动子，构建了在所有神经元中过表达全长的GFP::CAR-1或缺失Sm结构域的GFP::CAR-1的转基因线虫株系；酵母Scd6中的Sm结构域对mRNA的翻译抑制和mRNA的降解起着重要的作用） 。

在公认的CAR-1 mRNA靶点中，研究人员发现了micu-1在轴突损伤中的作用。micu-1是线粒体钙单项转运体（mitochondrial calcium uniporter）MCU-1的调节因子。而且结果表明，car-1丢失会导致MICU-1蛋白水平升高，而car-1突变体中轴突再生的增强依赖于micu-1和mcu-1。 

此外，研究发现，轴突损伤会诱导短暂性的钙离子（内流）进入轴突线粒体，这一过程依赖于MCU-1。而且在car-1功能性缺失突变体和micu-1过表达线虫中，轴突线粒体钙离子内流时间会更持久，这可能是轴突再生增强的基础。 

综上所述，此项研究揭示了一条通过轴突线粒体钙离子摄取控制轴突再生的新途径。

（来源：Tang et al., 2020, Current Biology 30, 1–12）

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.cub.2019.12.061

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