PNAS：中国科大王朝教授课题组揭示Ndel1与锚蛋白-G的作用机制及极性维持

来源：逻辑神经科学

典型的神经细胞由接收信号的树突、胞体和传递信号的轴突组成。不同的物质组成构成了树突、胞体、轴突不同的形态和各自独特的生理功能，从而维持神经细胞极性。

锚蛋白-G（Ankyrin-G，AnkG）是一种位于神经元轴突起始段（the axon initial segment,AIS）的高富集支架蛋白，起着维持轴突极性和AIS完整性的作用。AIS是负责产生动作电位和维持轴突极性的特殊区域，其特征是富集电压门控离子通道和AnkG。AnkG通过与马达Dynein调节蛋白Ndel1的相互作用来调控物质在胞体和轴突之间的选择性转运，从而维持神经细胞轴突-树突的极性，然而，这一选择性调控物质进出轴突的分子机制仍不明确。

在于2020年1月14日以Mechanistic insights into the interactions of dynein regulator Ndel1 with neuronal ankyrins and implications in polarity maintenance为题在线发表在PNAS上的研究文章中，中国科学技术大学无膜细胞器与细胞动力学教育部重点实验室、微尺度物质科学国家研究中心、生命科学学院的王朝教授课题组通过综合性运用生物化学、结构生物学、化学生物学及分子神经细胞生物学等研究手段，揭示了Ndel1/Ankyrin-G复合物在神经轴突起始段调控物质选择性进入轴突，从而维持神经细胞极性的分子机制。

具体而言，课题组报告了Ndel1的C端卷曲线圈区域（ C-terminal coiled-coil region，CT-CC）在AnkG和AnkB中以2:1的化学计量值结合到大神经元特异性插入区域。AnkB/Ndel1 CT-CC复合物的高分辨率晶体结构揭示了AnkB/Ndel1复合物形成的详细分子机制。AnkB通过形成一个稳定的5-螺旋束（5-helix bundle）与Ndel1结合，这种稳定的5-螺旋束主要由跨越6个不同的相互作用层的疏水相互作用来控制。

此外，研究发现，在小鼠海马神经元中AnkG对于Ndel1在AIS的积累至关重要；而且，AIS的物质选择（cargo sorting）可以通过使用一种基于课题组的结构数据设计的肽来阻断AnkG/Ndel1复合物的形成而被中断。

图片来源：中国科大新闻网

总的来说，该项研究不仅为AnkG-Ndel1相互作用和维持轴突极性奠定了力学基础，而且还为深入了解AnkB/Ndel1在轴突远端物质运输中的潜在复杂功能提供了新思路，也为相应基因突变导致人类精神系统疾病的发病机制研究提供了理论基础。

据悉，中国科大博士生叶进和华南理工大学医学院李健潮教授为该论文的共同第一作者，中国科大王朝教授为论文的通讯作者。该项工作还得到了香港科技大学张明杰院士课题组及北京大学生命科学学院张研教授课题组的大力帮助。该项研究受到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、合肥物质科学技术中心方向培育项目、中央高校基本科研业务费和中科院率先行动的经费支持。

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https://www.pnas.org/content/117/2/1207往期阅读

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