中山大学兰平等团队发现突变的KRAS触发大肠癌中肿瘤相关巨噬细胞的功能性重编程

结直肠癌（CRC）仍然是世界范围内常见的致命疾病。大约20％的CRC患者在诊断时出现远处转移。转移性CRC患者的中位生存期<2年，5年生存率12–14％。目前的治疗方法表明仅向转移性CRC患者提供有限的临床益处。需要更好地理解CRC发病机理的分子机制，才能提供更好的治疗选择并改善CRC患者的临床结局。致癌性KRAS先前已被确定以细胞内在的方式起作用，以调节结直肠癌（CRC）的多种生物学功能。

2021年4月9日，中山大学兰平及Wu Xianrui共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=13.49）在线发表题为“Mutant KRAS triggers functional reprogramming of tumor-associated macrophages in colorectal cancer”的研究论文，该研究证明了KRAS的细胞外在作用，其中KRAS通过对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）进行功能性重编程而与肿瘤微环境结合。在人类CRC标本中，突变体KRAS与TAM的存在呈正相关。肿瘤细胞中突变激活的KRAS通过肿瘤衍生的CSF2和乳酸的联合作用将巨噬细胞重编程为TAM样表型。反过来，显示出KRAS重编程的巨噬细胞不仅促进肿瘤进展，而且诱导肿瘤细胞对西妥昔单抗治疗产生耐药性。

从机制上讲，KRAS通过稳定低氧诱导因子-1α（HIF-1α）来驱动肿瘤细胞中CSF2和乳酸的产生，HIF-1α是一种控制CSF2和糖酵解基因表达的转录因子。突变体KRAS增加了活性氧的产生，活性氧是脯氨酰羟化酶活性的抑制剂，可降低HIF-1α的羟基化，从而增强HIF-1α的稳定性。这种细胞外源性机制授予KRAS在改造允许的微环境以促进肿瘤恶性作用中的关键作用，并且可能为针对突变KRAS肿瘤的潜在治疗防御策略提供新的见解。结直肠癌（CRC）仍然是世界范围内常见的致命疾病。大约20％的CRC患者在诊断时出现远处转移。转移性CRC患者的中位生存期<2年，5年生存率12–14％。目前的治疗方法表明仅向转移性CRC患者提供有限的临床益处。需要更好地理解CRC发病机理的分子机制，才能提供更好的治疗选择并改善CRC患者的临床结局。

据报道，通常与肿瘤进展和预后不良相关的KRAS突变发生在35％至50％的CRC患者中。基因工程的CRC小鼠模型如实表明了KRAS在CRC发病机理中的作用。KRAS突变等位基因的条件表达促进了肿瘤的侵袭和转移。此外，发现突变激活的KRAS引起对表皮生长因子受体抑制剂的内在抗性。这些见解暗示KRAS在肿瘤中发挥了复杂的作用。

除了众所周知的KRAS的细胞内在作用外，人们日益认识到KRAS通过细胞外在的机制通过与肿瘤微环境的相互作用来促进肿瘤的进展。肿瘤微环境，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）直接影响多种肿瘤过程，包括生长，侵袭，转移，糖酵解，血管生成和化学抗性。TAM主要从外周血单核细胞衍生的巨噬细胞，然后对其进行重新编程以在肿瘤微环境中获得肿瘤支持能力。但是，尚未确定KRAS在触发TAM促肿瘤特性中的作用。

该研究证明了KRAS的细胞外在作用，其中KRAS通过对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）进行功能性重编程而与肿瘤微环境结合。在人类CRC标本中，突变体KRAS与TAM的存在呈正相关。肿瘤细胞中突变激活的KRAS通过肿瘤衍生的CSF2和乳酸的联合作用将巨噬细胞重编程为TAM样表型。反过来，显示出KRAS重编程的巨噬细胞不仅促进肿瘤进展，而且诱导肿瘤细胞对西妥昔单抗治疗产生耐药性。

从机制上讲，KRAS通过稳定低氧诱导因子-1α（HIF-1α）来驱动肿瘤细胞中CSF2和乳酸的产生，HIF-1α是一种控制CSF2和糖酵解基因表达的转录因子。突变体KRAS增加了活性氧的产生，活性氧是脯氨酰羟化酶活性的抑制剂，可降低HIF-1α的羟基化，从而增强HIF-1α的稳定性。这种细胞外源性机制授予KRAS在改造允许的微环境以促进肿瘤恶性作用中的关键作用，并且可能为针对突变KRAS肿瘤的潜在治疗防御策略提供新的见解。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00534-2

来源：iNature