来源：iNature
α-突触核蛋白（α-Syn）形成淀粉样蛋白原纤维积聚在路易体（LB）和路易神经炎（LN）中，这是帕金森氏病（PD）和其他突触核病的常见组织学标志。已从家族性PD中鉴定出几种α-syn的单个氨基酸突变，包括A53T，E46K，H50Q，G51D，A30P和A53E患者，其原因是具有不同临床症状的早期发病病理。α-突触核蛋白（α-Syn）形成淀粉样蛋白原纤维积聚在路易体（LB）和路易神经炎（LN）中，这是帕金森氏病（PD）和其他突触核病的常见组织学标志。此外，α-syn淀粉样蛋白原纤维扩散通过细胞间传播（在病人的大脑中传播），这解释了疾病的进展。
已从家族性PD中鉴定出几种α-syn的单个氨基酸突变，包括A53T，E46K，H50Q，G51D，A30P和A53E患者，其原因是具有不同临床症状的早期发病病理。到目前为止，A53T代表了最常见的家族性PD病例。A53T突变促进体外α-syn原纤维形成，并在细胞和动物模型中表现出加剧的PD样病理。先前对野生型（WT）α-syn原纤维的结构研究表明，A53是α-syn原型丝界面中的关键残基之一。然而，目前尚不清楚A53T突变可能会改变原纤维结构并加剧α-syn病理。
Ac-A53Tα-syn原纤维的病理学
为了研究α-syn A53T突变原纤维的结构，研究人员制备了具有A53T突变的重组全长N末端乙酰化α-syn。Ac-A53Tα-syn与Ac-WT原纤维形成了不同的原纤维形态。研究表明A53T突变重新排列了α-syn原纤维结构，导致神经元病理学增加。
接下来，研究人员以3.49Å的整体分辨率重建了Ac-A53T原纤维的cryo-EM 3D密度图。Ac-A53T原纤维由两条几乎相同的原丝组成，它们沿着大约两倍的螺旋轴缠绕在一起。α-syn亚基之间的螺旋上升为2.42Å，螺旋扭曲为179.55°。根据密度图，研究人员能够明确地建立Ac-A53T原纤维的近原子结构模型。
在原纤维结构中，Ac-A53Tα-syn亚基折叠成由残基37-99组成的Greek key状结构，这与Ac-WT和最近的H50Qα-syn原纤维结构相似。在Ac-A53T和Ac-WT的原纤维结构中均未观察到N-乙酰化。结构多态性是由不同淀粉样蛋白形成的病理原纤维中普遍存在的重要特征。不同的α-syn原纤维可能在广泛的突触核蛋白病临床范围内导致不同的病理症状。的确，从多系统萎缩症（MSA）和PD患者中提取的α-syn原纤维在形态和病理学上是不同的。
Ac-A53Tα-syn原纤维的冷冻EM结构
总之，该研究报告了Ac-A53Tα-syn原纤维的近原子结构。结构表明，A53T突变对α-syn的折叠没有明显的干扰。相反，它改变了原丝的配对几何形状，从而形成了不同的成熟原纤维形态。突变原纤维的原丝界面不如WT稳定，这改变了原纤维的动力学并可能促进原纤维的解离和自我繁殖。该研究结果表明，原丝束缚的方式是定义α-syn淀粉样蛋白原纤维病理的关键因素。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41422-020-0299-4
来源：Plant_ihuman iNature
原文链接：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU3MTE3MjUyOA==&mid=2247507669&idx=6&sn=fbbec09a26fe87b42cb4e5864c5126ca&chksm=fce6ad0acb91241ca3fbc677de704d658542a7d7fb905c629b81d95979a70401b394434c1a9e&scene=27#wechat_redirect
版权声明：除非特别注明，本站所载内容来源于互联网、微信公众号等公开渠道，不代表本站观点，仅供参考、交流、公益传播之目的。转载的稿件版权归原作者或机构所有，如有侵权，请联系删除。
电话：（010）86409582
邮箱：kejie@scimall.org.cn
