铜，乳腺癌转移的关键

来源：生物通

瑞典查尔默斯理工大学的研究人员发现一种新的侵袭性肿瘤潜在生物标记，或者也可能是一个新药靶点——Atox1蛋白参与癌细胞转移。文章发表在《PNAS》杂志。

乳腺癌高居女性癌症发病率和死亡率榜首，已确诊的女性癌症之中1/4都是乳腺癌。尽管全球已经在早期癌症检测和治疗方面取得了重大进展，但在美国这样的发达国家，每年仍约有4万名妇女死于乳腺癌转移。转移，几乎是所有乳腺癌致死的头号原因。早期诊断和治疗对生存至关重要。

大多数乳腺癌相关的死亡是由于癌细胞离开原发肿瘤，转移到身体其他部位，如骨骼、肝脏或肺部。但是，癌细胞如何迁移到身体其他部位的分子机制尚不清楚。

先前的研究表明，乳腺癌患者与其他癌症一样血液和肿瘤细胞中的含铜量高，可是癌细胞用铜做什么呢？

我们身体中的铜和其他金属离子来自食物，在少量和可控的情况下它们对许多生物功能有益。但游离的铜离子是有毒的，因此我们体内所有的铜都是与蛋白质结合的，

查尔默斯理工大学的研究人员鉴定出一种铜结合蛋白，它明显影响乳腺癌细胞迁移。

“我们首先利用一个数据库确定了人类所有不同的铜结合蛋白，然后比较了癌组织和健康组织中这些蛋白的数量。在乳腺癌细胞中，Atox1是高浓度铜的结合蛋白之一，”查尔默斯大学化学生物学教授Pernilla Wittung-Stafshede说。

Atox1蛋白质将铜转运给我们细胞中需要铜来发挥酶功能的其他蛋白质，奇怪的是，移动的癌细胞中Atox1含量很高，这就提示我们该蛋白可能参与了细胞的移动。这项观察是《PNAS》这篇文章的起点。

利用先进的活细胞工作站，研究人员捕捉了数百个单个癌细胞的运动模式。 

“我们发现，相比于没有Atox1蛋白的癌细胞，有Atox1蛋白的细胞以更高的速度和更长的距离移动，”查尔默斯大学化学生物学博士后，该文章的第一作者Stéphanie Blockhuys说。

进一步实验表明，Atox1通过刺激另一种铜转运蛋白ATP7A和赖氨酰氧化酶（LOX）组成的传递链来驱动细胞运动。Atox1将铜输送给ATP7A，ATP7A又将铜输送给LOX。LOX需要铜才能发挥作用，最后已知LOX参与促进乳腺癌细胞运动的细胞外过程。

“当癌细胞中的Atox1减少时，我们发现LOX活性降低。因此，如果没有Atox1，LOX就不能获得细胞迁移所需的铜，”Stéphanie Blockhuys说。

同时，研究人员分析了1904名不同乳腺癌患者的Atox1转录水平以及他们生存时间的数据库。发现Atox1水平高的肿瘤患者存活时间明显较短。因此得出结论，细胞培养实验中确定的机制似乎在病人的疾病发展中也起到了作用。

这表明，Atox1可能是评估乳腺癌侵袭性的一个生物标记。利用这些信息，可以评估从人体中去除铜的治疗是否合适。Atox1也可能成为阻断转移从而增加生存时间的药物靶点。

“这可能对所有类型的癌症都很重要。有关癌细胞是如何运动的，这是一个我们还没有完全清楚的基本过程，”Pernilla Wittung-Stafshede说。

研究人员现在将把实验从细胞转移到小动物模型上，并研究是否涉及其他铜结合蛋白。

2017年一篇《Nature》文章报道肿瘤组织的铜代谢物含量比其他组织高10倍。用双硫仑-铜离子膳食补充剂治疗癌症小鼠，双硫仑在体内的代谢产物亦可形成含铜化合物，该化合物会阻断癌细胞处理错误折叠蛋白。

“癌细胞被冻住了，”丹麦癌症学会研究中心的癌症生物学家Jiri Bartek说。“部分由于错误蛋白积聚，癌细胞从内部产生压力，最终导致死亡。”与此同时，双硫仑联合铜治疗转移性乳腺癌已经进入临床试验。

这篇新发表的《PNAS》文章发现了为转移乳腺癌细胞搬运铜离子的Atox1蛋白，抑制Atox1蛋白相当于遏制了癌细胞利用铜离子转移的能力，但这并不妨碍机体获得铜离子行使其他抗癌功能。

参考文献：

Single-cell tracking demonstrates copper chaperone Atox1 to be required for breast cancer cell migration