Cell ： 丙酸通过改善免疫调控稳态延缓自身免疫疾病的发展

来源：BioArt

撰文 | 阿童木

多发性硬化症（Multiple sclerosis，MS）是一种多见于中青年女性的脱髓鞘性神经疾病，也最常见的中枢神经系统（central nervous system，CNS）自身免疫性疾病之一。MS患者脑或脊髓神经元表面的髓鞘受到破坏，促炎自身反应性T细胞（Th17和Th1细胞）增加，调节性T细胞 (Treg) 功能受损，神经系统信号转导紊乱，导致运动障碍、感觉迟钝、视力下降等脑、脊髓和视神经病变【1】。据世界卫生组织统计，2017年全球约有160至195万名MS患者， MS目前仍是一种不能根治的慢性疾病，其诊断手段和治疗药物亟待研发和完善【2】。

近年来的研究表明，MS等自身免疫疾病的发生与饮食等环境因素变化导致的肠道菌群失调存在相关性【3】。流行病学研究已经明确了高脂肪饮食和肥胖是MS的诱发因素，且与细胞免疫反应和CNS病变直接相关【4】。肠道菌群能够将人体无法消化的膳食纤维加工成短链脂肪酸 (short chain fatty acids，SCFAs) ，SCFAs具有免疫调节作用。MS和炎症性肠病的动物模型研究表明，一些SCFAs，如丙酸，可显著增加肠道相关的Treg细胞数量，降低全身免疫反应，起到缓解疾病的效果【5】。因此，通过肠道菌群产生的SCFAs缓解自身免疫反应，是治疗MS等自身免疫疾病的潜在有效手段。

2020年3月10日，德国波鸿鲁尔大学Aiden Haghikia教授团队在Cell杂志发表长文Propionic Acid Shapes the Multiple Sclerosis Disease Course by an Immunomodulatory Mechanism，通过分析MS患者肠道菌群结构及体内SCFAs水平，发现体内丙酸降低是多发性硬化症等自身免疫疾病的重要发病因素，补充丙酸能够增强免疫细胞功能并改善线粒体稳态，延缓多发性硬化症的病程发展。

作者首先利用高效液相色谱-串联质谱联用技术 (LC-MS/MS) 检测了MS患者人群与正常人群血液和粪便中的三种SCFAs——乙酸、丙酸和丁酸的含量是否存在差异，发现在所有调查的不同病程MS患者中丙酸含量均特异性降低。随后作者进行了MS患者与正常人群的肠道微生物组学分析，以确定丙酸差异是否是由于肠道菌群组成变化导致的。结果表明，两类人群肠道菌群结构虽未表现出较大差异，但MS患者体内一些产SCFAs菌的相对丰度降低，某些致病性菌的丰度上升。通过额外补充丙酸，MS患者体内Treg细胞数目显著增加，Th17细胞数量减少，此外，给予风湿性关节炎患者补充丙酸同样可以显著增加Treg细胞数。

因此，MS患者肠道内产SCFAs菌丰度下降会降低体内丙酸含量，导致Treg/Th17免疫调控的紊乱，而补充丙酸能够显著恢复MS患者免疫稳态的失调。此外，补充丙酸会特异性提高MS患者Treg细胞的抑制能力，抑制能力的提高有赖于Treg细胞功能的增强，而非细胞数目的增加。通过对MS患者长期补充丙酸后的临床数据进行纵向评估，作者发现补充丙酸能有效降低MS患者的年复发率，并能延缓疾病的发展，长期补充丙酸能通过增加脑脊液中的丙酸含量诱导皮质下灰质的增加，起到改善疾病的效果。进一步研究发现，补充丙酸能诱导MS患者肠道内与Treg激活相关基因的表达和细胞因子IL-10分泌的增加，且IL-10对于丙酸在Treg功能调节中的作用是必需的。

随后，作者继续研究了丙酸增强MS患者免疫功能的机制。首先，作者发现MS患者Treg细胞线粒体不仅功能受损，而且表现出形态学上的异常表型，长期补充丙酸能够恢复MS患者的线粒体呼吸功能和异常形态。这些发现表明，线粒体功能和完整性的异常是MS发病的重要因素，而丙酸能通过改善线粒体稳态缓解MS患者的病理反应。其次，通过丙酸补充前后MS患者外周血细胞的基因表达分析，作者发现T细胞特异性基因、核苷酸切除修复通路相关基因、T细胞受体信号相关基因以及T细胞激活相关基因表达上调；IL-10和TNF是MS患者补充丙酸后基因调控网络中的两个关键互作枢纽。此外，许多与线粒体有关的基因在丙酸处理后表达模式发生变化，这些基因表达的改变表明补充丙酸能增强MS患者的代谢效率，这与之前发现的长期补充丙酸能激活Treg细胞的线粒体呼吸相吻合。

图1 补充丙酸能通过改善免疫稳态延缓MS的病程发展

综上所述，本研究发现肠道微生物失调导致的体内丙酸降低是多发性硬化症病程发展的关键因素，补充丙酸能够激活Treg细胞的功能，改善免疫失调和神经退行性病变等症状，是多发性硬化症等自身免疫疾病治疗的有效手段。本研究的重要性体现在首次通过将肠道微生物与脑-免疫轴相联系，揭示了丙酸的免疫调节功能，并在临床上验证了补充丙酸对自身免疫疾病的治疗效果。