Angew Chem：基于超分子策略调控纳米空间化学反应活性

因此，反应物在受限的纳米空间中被物理隔离，使得反应能够选择性地快速进行，隔离的环境提供了底物的预组织和邻近、高的局部浓度、氨基酸残基之间的协同作用和稳定过渡态的可能性，这些因素同时影响酶催化作用。尽管构建复杂的酶主体分子非常具有诱惑力，但要了解酶的高效性，需要使用相对简单的系统来分析上述因素。相对简单的超分子模型分子有利于评估哪些因素对其高性能起关键作用。

近日，南京航空航天大学胡晓玉教授团队受邀在Angew. Chem. Int. Ed.撰写基于超分子策略调控纳米空间化学反应活性的综述，文章具体对：（1）底物的邻近性和取向；（2）过渡状态稳定；（3）催化活性位点的引入这三种策略展开讨论（图1）。文章第一作者为王开亚博士，通讯作者为胡晓玉教授，合作者为美国农业部Jacobs H. Jordan 博士和南京大学王乐勇教授。

图1. 调控纳米空间化学反应活性的超分子策略：1）底物的邻近性和取向；2）过渡状态稳定；3）催化活性位点引入 。

1. 底物的邻近性和取向

当底物被限制在纳米环境中时，不同底物分子之间的相互作用以及底物与溶剂分子之间的相互作用会大大减少，底物结合过程中的构象变化是生物系统中的常见现象，超分子化学家则专注于利用合成受体来研究上述效应，客体分子在主体分子中构象和取向是理解分子行为及其在纳米空间中应用的关键。对于短链分子，研究表明它们主要采用具有最小gauche相互作用的扩展构象，对于长链分子，通常可以观察到弯曲构象（图2）。

另外多个反应物的结合，可有效提高局部浓度，一般来说，有效浓度越高，相对反应速率越快，量化速率增加的一种方法是采用有效摩尔浓度（EM），EM为分子内反应和拟一级分子间反应所确定的速率常数的比值（EM=kintra/kinter，M）。一般来说，EM的概念是对纳米反应器中反应基团彼此接近程度的简要量化。此外，非共价相互作用可以选择性地保护特定的官能团以实现独特的化学反应。

图2. Gibb等通过疏水作用自组装形成超分子纳米胶囊用于顺式和反式单不饱和脂肪酸酯的选择性保护，弯曲的构象使得在胶囊内部的酯基受到不同程度的保护。（J. Org. Chem., 2017, 82, 4279-4288；Chem. Comm., 2019, 55, 11695-11698.）

2. 过渡态的稳定

主客体结合依赖于非共价相互作用，如定向氢键和范德华力等，同时，尺寸、形状和电性互补对于促进客体分子的结合亦至关重要。底物在空腔中可能采用与过渡态结构相似的高能构象，相比自由环境而言，可以更有效地稳定过渡态，从而降低了反应的能垒。客体隔离导致了熵减，而熵减通常由客体去溶剂化和从结合位点释放“高能”溶剂分子所带来的熵和焓增益来补偿，文中主要讨论了稳定过渡态所涉及的阳离子-π相互作用和静电效应（图3）。

图3.  Gibb等通过疏水作用自组装形成的具有相反静电场的超分子纳米胶囊用于催化环化反应。(J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 6470-6747.）

3. 催化活性位点引入

在超分子主体内观察到的大多数反应不需要额外的催化剂，纳米容器本身的存在能够激活底物。然而，分子空腔与传统催化剂的结合往往会产生新的反应选择性或产物专一性。当反应物和催化剂接近空腔时，反应热力学参数会发生变化，从而导致不同的选择性。此外，空腔可以改变活性中心的结构，防止催化剂分解，从而产生本质上不同的性能。最初引入催化剂的研究需要通过共价修饰合成主体，但该方法费时费力；另一种方法是非共价结合活性位。文中讨论了两种非共价键引入催化剂的方式，一种是催化剂被包裹于空腔中，另一种是将催化剂引入超分子主体的结构中（图4）。

图4.  Su等通过将催化剂位点引入纳米笼结构中用于催化偶联反应。（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3852-3856）
总结

本综述着重介绍了三种超分子策略：（1）底物的取向和邻近；（2）过渡态稳定；（3）催化活性位点引入。关于第一种策略，纳米环境通过构象限制实现底物预组织，提高反应物的局部浓度，或者为客体提供更有利反应位点的保护环境，从而增强在动力学或热力学上不太有利位点上反应活性的增强。对于第二种策略，静电和阳离子-π效应是稳定过渡态、降低反应活化能、产生较大速率加速的有效手段。对于第三种策略，超分子主体本身可能包含活性位点，或是用于直接包裹额外的催化剂。理解这些超分子策略对于实现化学反应活性的精确控制至关重要。

尽管目前已经取得了很多成果，但是在纳米空间内调节反应性仍处于初级阶段，仍有一些挑战和局限性需要克服：（1）主体组装/解组装和客体交换的动态控制；（2）纳米空间内反应的种类和范围的限制。客体交换在某种程度上取决于客体的结合能力、客体在纳米空间的停留时间，或主客组装/解组装的控制，尽管对于某些涉及有机金属反应的实例，超分子主体具有独特的催化特性和高选择性，但在手性控制方面，生物系统遥遥领先，此外，对于自然界中存在的各种串联反应也是鲜有研究。

因此，进一步的研究将会加深我们对特定酶催化各种影响因素的理解，并促进新型超分子主体的设计合成，最终达到拟酶的目标。

胡晓玉教授团队

胡晓玉教授2011年6月毕业于中科院成都生物所，获药物化学理学博士学位；2011年7月—2013年6月，南京大学博士后，2013年7月评为副研究员；2016年7月－2018年6月，德国杜伊斯堡-埃森大学，洪堡高级访问学者（Humboldt Fellowship for Experienced Researcher）；2018年7月起聘为南京航空航天大学教授，研究方向为有机超分子材料化学，主要涉及超分子组装，功能材料及纳米药物载体方面的研究。研究工作以分子设计合成为基础，以分子识别与超分子可控组装为手段，以有机功能材料构筑为导向，旨在实现系列新型“智能”有机超分子组装体系的可控构筑及其功能化。先后主持国家自然科学基金等项目，在J. Am. Chem. Soc., Nat. Commun., Angew. Chem. Int. Ed., Acc. Chem. Res.等期刊发表论文70余篇。担任“Chinese Chemical Letters”、 “RSC Advance”、“Frontiers in Chemistry”等期刊编委。