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髓母细胞瘤是最常见的儿童中枢神经系统恶性肿瘤。手术、放疗、化疗等常规治疗手段往往造成智力减退、生长发育障碍等副作用。人们迫切需要寻找新的治疗策略和靶点。离子通道是一类孔状跨膜蛋白，允许离子在细胞膜间依赖电化学梯度进行穿透，调节细胞的生物学行为。在针对诸如神经系统及心血管疾病的治疗中，离子通道是一类重要的药物靶点。然而，在中枢神经系统肿瘤，尤其是儿童脑肿瘤中，人们对离子通道的作用尚知之甚少。多伦多大学病童医院黄熹课题组与中南大学湘雅医院李学军课题组在Journal of Experimental Medicine (JEM)上合作发表论文 Chloride intracellular channel 1 cooperates with potassium channel EAG2 to promote medulloblastoma growth ，围绕氯离子通道CLIC1在髓母细胞瘤中的功能及作用机制进行了深入研究。
研究者们利用生物信息分析发现CLIC1在多种颅内恶性肿瘤均有高表达。通过检测各分子亚型髓母细胞瘤临床标本及小鼠模型，研究者们发现CLIC1过表达在髓母细胞瘤中是一种普遍现象。敲减CLIC1导致肿瘤细胞活性下降、克隆形成能力减弱，而在人星形胶质细胞中敲减CLIC1并不影响细胞活性。小鼠颅内移植瘤实验则表明敲减CLIC1抑制肿瘤生长并且显著延长小鼠生存时间。研究者们进一步阐述了Clic1在小鼠发育与SHH型髓母细胞瘤中的作用。一方面，利用CRISPR技术，研究者们建立了Clic1全身敲除的小鼠模型。通过对小鼠生存时间、体重、繁殖能力、大脑形态及髓母细胞瘤起源的颗粒神经元祖细胞进行检测，发现全身敲除Clic1并不影响小鼠的生长发育。另一方面，在髓母细胞瘤中敲除Clic1明显减少肿瘤负荷，降低肿瘤相关脑积水，并延长小鼠生存时间。Clic1敲除抑制了处于快细胞周期的Dcx+细胞增值， 而处于慢细胞周期的Sox2+细胞则没有差异。这些结果表明，在SHH型髓母细胞瘤中，Clic1主要针对处于快分裂状态的肿瘤细胞产生作用。 利用穿孔全细胞膜片钳技术，研究者们发现敲减CLIC1显著抑制有丝分裂间期与有丝分裂期的总跨膜电流。敲减CLIC1增加细胞体积，抑制有丝分裂，并且激活p38 MAPK信号通路，进而导致细胞肿胀与细胞周期障碍。敲减CLIC1引起与细胞生长和生物合成信号通路的改变，而且随着细胞体积的增长，细胞总RNA水平也受到了稀释。这些结果说明，CLIC1通过细胞体积感受性p38 MAPK信号通路维持细胞体积的内稳态，防止胞浆内容物因细胞体积膨胀而稀释。最后，研究者们发现CLIC1与EAG2共表达于脂筏，在多个人髓母细胞瘤细胞系中同时敲减CLIC1与EAG2能够增加细胞体积并抑制肿瘤细胞活性。有意思的是，在果蝇脑肿瘤模型中同时干扰进化上同源的Clic和Eag离子通道也能够显著抑制肿瘤生长，提示氯离子通道和钾离子通道协同调节脑肿瘤是一个进化上保守的机制。这些结果揭示了离子通道在恶性肿瘤中的作用机制，也为髓母细胞瘤治疗和药物开发提供了更多的科学依据。
该研究系黄熹课题组继2015年在Nature Neuroscience发表 EAG2 potassium channel with evolutionarily conserved function as a brain tumor target ，2018年在Neuron发表 A Feedforward Mechanism Mediated by Mechanosensitive Ion Channel PIEZO1 and Tissue Mechanics Promotes Glioma Aggression 之后，在离子通道与脑肿瘤研究领域取得的又一重要成果。Michelle A. Francisco为第一作者，王苟思义博士为第二作者。黄熹教授和李学军教授为论文的共同通讯作者。多伦多大学病童医院的Michael D. Taylor教授及其团队，Ran Kafri教授及其团队，王路阳教授，以及宾夕法尼亚大学的宋源泉教授都对该研究作出了重要贡献。
原文链接：https://rupress.org/jem/article-lookup/doi/10.1084/jem.20190971
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