给CAR-T细胞“一束蓝光”——王英晓团队实现光控CAR-T技术

来源：BioArt

基于嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的免疫疗法通过改造来自于病人的T细胞，使其表达可识别特定肿瘤抗原的CAR，已经成为一种广受关注的新兴肿瘤治疗方案。然而，该疗法存在一定的副作用，例如CAR-T细胞能同样攻击具有目标表面抗原的正常细胞，特别是当CAR-T细胞能攻击重要器官的细胞时尤为严重，甚至会导致生命危险。即使能找到高特异性的肿瘤细胞抗原，大量CAR-T细胞注入人体后产生的细胞因子风暴以及肿瘤溶解综合征也会带来治疗的风险，而由于个体差异目前针对CAR-T注入剂量的精准预测仍非常困难。因此，开发一种在时间和空间上可控的CAR-T细胞技术存在迫切需求。
目前，自杀开关和皮质激素已应用于当CAR-T疗法产生副作用时抑制CAR-T细胞，但这些方法只能永久性的下调CAR-T细胞的活性 。通过小分子激活CAR-T的方法也已被开发，结合最近报道的抑制性CAR（iCAR），synNotch和SUPRA CAR等技术，为CAR-T疗法在时间和剂量上的控制提供更多可能性。然而，这些控制方法基于小分子在体内的扩散，不具备空间和组织特异性，同时在时间上的控制性也受限于小分子的渗透和扩散过程。

2020年2月19日，美国加州大学圣地亚哥分校Yingxiao Wang王英晓课题组（Ziliang Huang黄子亮 与Yiqian Wu为该研究共同第一作者）在Science Advances杂志上发表文章Engineering light-controllable CAR T cells for cancer immunotherapy，报道了一种通过光控制CAR-T细胞的技术。

该研究首先基于CRY2-CIB1和LOV2开发了一个用蓝光同时控制蛋白核转运和形成二聚体从而控制目标蛋白表达的系统。在HEK293T细胞系测试的结果显示，在蛋白表达调控上，该系统比之前报道的系统具体更低的背景水平和更高的调控能力。在Jurkat T细胞系和原代人类T细胞的测试结果显示，该系统能通过蓝光高效控制CAR的表达和T细胞的激活。经改造的工程T细胞在蓝光照射后对目标癌细胞的杀伤力显著提高，而未经照射的工程T细胞则与未经改造的普通T细胞具有类似的杀伤力，表明该系统能通过蓝光能有效控制CAR-T细胞活性和功能。研究者在肿瘤小鼠模型测试了这种光控CAR-T细胞的效果。注射了工程T细胞的小鼠经蓝光照射后，肿瘤生长得到显著的抑制；而未经蓝光照射的对照组则与注射了普通T细胞的小鼠呈现类似的肿瘤生长过程。该研究进一步证明，通过限制蓝光照射区域可以实现小鼠指定部位CAR-T细胞的激活，实现对CAR-T细胞在时间和空间上的调控。

综上所述，该研究首次报道了一种利用蓝光控制CAR-T细胞活性和功能的方法，证明了光可以实现对CAR-T细胞在时间和空间上的调控，为可控CAR-T疗法提供了新的思路。由于蓝光的穿透能力有限，该方法可用于治疗皮肤表面的实体瘤。结合上转换纳米颗粒以及可植入式LED和光纤等技术，该技术可以实现更深层CAR-T细胞的控制。同时该研究也为进一步开发利用红光等具有更强穿透力的光控制CAR-T细胞的方法提供重要参考。

原文链接：

https://advances.sciencemag.org/content/advances/6/8/eaay9209.full.pdf