肾癌治愈之路：约翰霍普金斯医院免疫疗法新尝试

来源：QTC健康

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对于中早期肾细胞癌患者而言，尤其是存在一些高危复发危险因素的患者，手术后目前还没有可靠的推荐辅助治疗方法可以用来有效预防复发或转移。

一面是手术后仍然面临较高的复发风险，一面却是手术后面临无药可用的困境。该如何选择更好的方法，进一步降低风险，提高肿瘤治愈率？这不仅是患者的担忧，也是医生们一直以来研究的重点。

好在近年来PD-1/PD-L1抑制剂等免疫疗法在晚期的肾细胞癌的治疗中大获成功，已经开始用于晚期转移性肾细胞癌的一线及二线疗法中，并且大大提高了患者的生存率。

是不是可以在手术后或甚至术前尝试这些免疫疗法，来进一步提升肿瘤治疗的机会？不仅患者急切想知道答案，医生们也在等待这样尝试的结果出现。

虽然目前还没有研究结论，但是已经有几个3期临床研究开始了患者招募，对照组都是安慰剂，研究选择的免疫疗法药物包括：

- 纳武利尤单抗+Ipilimumab（伊匹单抗） (NCT03138512)

- 纳武利尤单抗单药 (NCT03055013)

- 帕博利珠单抗单药 (NCT03142334)

- 阿特珠单抗 (NCT03024996)

今天要介绍的临床试验，就是关于纳武尤利单抗（Nivolumab）的单药辅助疗法的研究，代号为PROSPER研究。

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关于PROSPER 研究  

ROSPER 研究(NCT03055013)是纳武尤利单抗在肾癌辅助疗法的新尝试，这个研究采用了比较特殊的给药方式——术前和术后免疫疗法。

这项多中心的研究准备招募805名新诊断的局限性肾细胞癌患者（T2Nx分期或T任意N阳性分期），患者肿瘤要求无转移灶或者转移灶也可以手术切除。

这些患者会随机分为两组，一组患者接受术前和术后的纳武利尤单抗治疗（新辅助+辅助），同时患者接受部分肾切除或根治肾切除手术。另外一组对照组患者，则只接受切除手术治疗。

这也是目前唯一一个采用新辅助+辅助免疫治疗的方式联合肾切除手术。

这个有别于其他辅助免疫疗法临床研究，其他研究通常都在肾脏手术切除后给药。这是否会给肾癌治疗效果带来些许不同？术前给药是不是会耽误手术治疗时机？

在国外一专业网站，这个临床研究的课题负责人（Principal Investigator，PI），来自约翰霍普金斯医院的泌尿外科主席 Mohamad Allaf, MD 在国外Onclive网站采访中解答了以上几个问题。

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Mohamad Allaf医生采访整理

※ 为什么要做这样的临床研究（免疫新辅助疗法）？

Allaf 医生：一直以来，对于如何有效高风险局限期肾细胞癌患者术后复发率的临床试验持续不断，但是迄今为止这些临床研究的结果都是阴性（失败）。

多年以来，对于这些患者的治疗仍无进展，看起来这些患者可能治愈，但很多患者之后又会复发。对于确诊高风险局限期的肾细胞癌患者，我们通常的治疗手段就是手术，我们以为就是达到了治愈，但是事实上，有很大一部分患者（超过30%）肿瘤还会复发。

事实上，美国食品药品监督管理局（FDA）此前有批准一个靶向药物用于高风险肾细胞癌的术后辅助治疗。这个药物是舒尼替尼（索坦）。

在一项III期S-STARC研究（NCT00375674）中，研究显示，舒尼替尼对比安慰剂治疗，可以延长患者肿瘤复发时间（无病生存时间，DFS），6.8年vs 5.6年。虽然最终生存时间是否得到延长的问题还没有结果，但是中期的研究已经发现，两组的患者死亡人数相当，患者的生存时间是否能延长成了一大问题。

再加上这个药在另外一个III期ASSURE研究（NCT00326898）里却表现得不如安慰剂，（DFS对比，舒尼替尼 vs 安慰剂为5.8年 vs 6.6年）。

这些都给舒尼替尼在术后的应用价值打上巨大的问号。

这也是这个临床试验的开展的初衷，研究者希望通过免疫的方式，切实提高这些患者的手术治愈率，同时也希望这些方式是安全可靠的。

※ 为什么想要这样的设计（纳武单抗术前用药）？

Allaf 医生：目前，有很多正在进行的临床试验，都是设计将免疫疗法用于手术之后使用，在这种情况下，可能手术后残留的肿瘤细胞数量并不多，从而不足以引起很好的免疫反应。这个研究里，在手术前使用和手术后使用纳武利尤单抗，可能可以将免疫疗法的作用最大化发挥出来，实现降低复发率的效果。

我们相信，在肾脏切除手术前用PD-1新辅助治疗，可以让免疫系统更好识别和攻击肿瘤细胞。

※ 这个研究中，纳武尤利单抗在手术前有什么讲究？

Allaf 医生：关于手术前后的用药方案方面，研究者确实花了很多时间。

实际上纳武利尤单抗的这个III期研究前，在约翰霍普金斯医院先做了1一项II期临床试验（CheckMate 025研究，NCT02575222），当时招募了16名患者，所有的患者都在手术前接受3次纳武利尤单抗的治疗，然后再手术。

在这个研究中，患者出现的免疫相关不良反应基本都比较轻微，主要是皮炎、关节炎、甲状腺炎这类，比较可控制。

在新设计的III期PROSPER 研究中，纳武利尤单抗的该药强度也做了一些调整，改为手术前用2次药，在第2次用药后7-18天内进行手术治疗，术后再接受9个月的纳武利尤单抗治疗（前3个月每2周1次，剂量240mg，后6个月每4周1次，剂量480mg）。

在这个研究中，还有一个更低毒性的方案选择，就是术前只用1次药，然后手术，术后也只用9次（每4周1次，每次480mg），用药次数更少，时间更短。

※ 手术前用药会不会对手术造成影响，以及耽误手术时机么？

Allaf 医生：在之前的II期研究中，我们就发现术前用药（纳武利尤单抗）并不会耽误手术。一方面，这个药物的副作用较轻，不会因为副作用延误手术。同时，也没有观察到任何手术相关并发症是由这个药物引起的。同时，研究中也没有观察到，手术前等待了6周的时间会造成肿瘤转移。

很多患者，甚至医生，在发现肾癌的时候，都会紧张，想要尽快把肿瘤切掉。但是前期的临床结果显示，术前用药也并非不理智。肾细胞癌可能在发现时已经存在很长时间了，这点短期的等待并不会就马上转移了。

据Allaf 医生透露，目前这个临床试验已经顺利招募了200名局限期肾细胞癌患者参与。

采访原网址：

https://www.onclive.com/publications/Oncology-live/2019/vol-20-no-14/investigators-seek-to-boost-surgical-cures-in-rcc-with-immune-priming

注：本文并根据网站的内容整理，并非原文翻译，如有异议欢迎指正。

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医生简介

Mohamad Allaf, MD简介

- 约翰霍普金斯大学医学院泌尿外科和肿瘤学教授;

- 约翰霍普金医院泌尿科的执行副主席和MEA 微创和机器人泌尿外科主任

Allaf医生是世界著名泌尿外科医生兼科学家，职业生涯中已完成超过2000多台机器人手术，并在该领域最好的期刊上发表超过250篇同行评审的研究论文。

Allaf医生最为擅长的泌尿外科手术未前列腺癌及肾癌手术。他被同行称为世界上最繁忙的机器人根治性前列腺切除术外科医生之一。Allaf医生同时也是肾癌手术领域的专家，曾在美国泌尿外科协会肾癌指南委员会任职。

在医疗保健研究和质量机构（AHRQ）资助下，他还领导了一个团队，通过严格的分析，为专业人士提供的最新指南。Allaf医生在甚至肿瘤手术领域最为知名的是其保肾手术能力。

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肾癌小百科

※ 肾脏上的癌就是肾癌吗？ 

不是所有肾脏上的癌都是肾癌。

肾癌是指起源于肾脏实质内的肿瘤，专业的全称是肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma，RCC ），也有称肾腺癌。不是所有起源于肾脏的肿瘤都是肾癌，例如肾间质和肾盂的肿瘤，虽然也是在肾脏，但是不属于肾细胞癌的范畴，所以在治疗方法上也会有所不同。除此以外，肾脏还可能有转移癌等。但是大多数肾癌可以不通过活检及可以在影像学进行鉴别和诊断，肾癌的活检只在必要的情况下考虑进行。

肾细胞在组织病理学方面也还分不同的类型，肾细胞癌主要的类型是透明细胞癌（约占所有肾癌的75-85%），其次为肾乳头状细胞癌以及嫌色细胞癌则相对（分别占10-15%及5-10%左右。）儿童最常见的肾癌则为肾母细胞癌。

※ 肾癌常见吗？

肾癌在不同国家的发病不同，有些国家算比较常见，有些则不常见。

肾细胞癌的发病率差异很大，该病在欧美发达国家发病率更高。根据美国2019年发表的癌症统计报告，其预估每年新发病肾癌例数月7.38万。中国在世界卫生组织登记（GLOBOCAN 2018）每年新发病例数月7万左右。两者相当，但考虑到美国人口是中国人口的1/4不到（3.27亿 vs 13.9亿，2018世界银行统计，国家统计局）,算下来发病率约是中国人口的4倍多。

肾细胞癌的发病与很多危险因素有关，例如吸烟、高血压、肥胖、肾囊性变、工作场所暴露以及基因等很多因素都可能增加肾癌发病的风险。如果光看以上风险，中国的肾癌发病率大有可能逐渐上升的趋势。

而且肾癌由于早期多无症状，早期的肾癌很多是靠体检或偶然发现。很多患者出现腰痛或血尿情况时，可能肿块已较大，引起了压迫和出血，这种情况则偏晚期。由于早期肾癌多靠体检或偶然发现，随着体检意识的提高，更多的早期肾癌被发现，可能也是未来发病人数越来越高的原因之一。

※ 肾癌的死亡率高么？

肾细胞癌的死亡率相对于肝癌、胰腺癌，死亡率没有那么高。

通常来说，肾细胞癌的分期越早，生存率越高。I期的肾癌患者，确诊后5年生存的比例都大于80%，而且有些小的肾癌，可能生长非常缓慢，有人可能患了肾癌终身都没有发现。但随着分期的越高，患者的疾病死亡及复发风险逐渐增加。到II期、III期的肾癌，生存率则降低至50-70%左右。如果确诊为晚期，则5年生存率不到10%。

图来源Uptodate临床顾问（原图出自AJCC Cancer Staging Manual,第7版 (2010) ，出版商：Springer New York）

※ 肾癌只能手术治愈吗？ 

对于早中期的肾细胞癌而言，手术是目前首选且可能治愈的手段。

除了一小部分小肾细胞癌（＜4cm大小），医生可能会建议随访观察以外。对于早中期的肾癌（局限性或局部晚期）肾细胞癌，首选的治疗手段是手术，这也是目前公认可治愈的手段。有些患者可行部分的肾脏切除，有些患者可能需要接受根治性肾脏切除（切除肾脏及周围淋巴结）。

而对于一些老年体弱无法接受手术的小肾癌患者，还可以选用一些其他局部的治疗方式（例如视频消融、冷冻消融、高强度聚焦超声、介入动脉栓塞）控制肿瘤。其他治疗手段例如消融、高强度聚焦超声、介入动脉栓塞等都是无法手术患者可以选择的局部控制方法。

对于晚期肾癌患者而言，目前可选择的治疗方法有血管抑制剂靶向治疗、PD-1/PD-L1抑制剂免疫疗法、PD-1+CTLA-4抑制剂联合免疫以及PD-1抑制剂+血管抑制剂联合疗法，都可以达到长期控制肿瘤的效果，延长患者生存期。

※ 肾癌手术后吃靶向药有没有用？ 

这点建议咨询专业医生，谨慎考虑。

关于肾细胞癌患者手术后的辅助用药，研究者已经进行过各种尝试，尤其是很早已经上市的血管靶向抑制剂药物，例如：培唑帕尼、阿昔替尼、索拉非尼、舒尼替尼等，还有免疫疗法包括疫苗、干扰素、白介素等，都有相关的临床研究，但是这些疗法的研究都显示没有帮助明显患者延缓复发延长生命。

虽然舒尼替尼（索坦）早在2017年已被批准美国食品药品监督管理局批准，可用于高危肾透明细胞癌患者的治疗，但由于舒尼替尼与安慰剂相比，虽然有延长患者不复发的时间（S-STAR研究，中位无疾病生存时间/DFS 6.8年 vs 5.6年），但似乎并没有明显延长患者生存期（两组患者的死亡人数相同），很多专家并不推荐在术后使用舒尼替尼。

（参考Uptodate：Although sunitinib was approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for adjuvant therapy based on the results of the S-TRAC trial, its use is not recommended due to failure to demonstrate an overall survival benefit.）。

※ 如何提高肾癌手术治愈率？ 

就目前而言，或许参加临床试验算是一个较积极的考虑。

临床试验最好的结果当然是新的方法会比什么药都不用（安慰剂）效果好，真正帮助更多人达到了治愈。最坏的情况或者就是没有接受到药物治疗，或者因为药物效果跟安慰剂差不多，还多了一些副作用（通常3期临床试验中，出现严重副作用或影响生存期的可能性比较小，且药物安全性都有一定保障）。

想要了解更多关于癌症治疗新药新疗法，欢迎联系QTC Care医学总监kunta为您答疑解惑。

Kunta（昆塔）

QTC Care医学总监（中国）

10年临床医生+患者管理经验

2013年起专注肿瘤患者咨询工作，对肿瘤患者需求及国内外医疗状况有深入研究。

参考来源：

1.ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.TPS684.

2.N Engl J Med. 2016;375:2246-2254.

3.OncLive® website. onclive.com/publications/Oncology-live/2018/vol-19-no-23/ investigators-seek-expanded-use-of-checkpoint-inhibitors- in-rcc.

3. Sunitinib (Sutent) [highlights of prescribing information]. New York, NY: Pfizer Inc.;2019. 4.www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2019/021938s036lbl.pdf. Accessed July 1, 2019.

5.CA CANCER J CLIN 2019;69:7–34。