阿尔茨海默病研究新风向：聚焦糖脂代谢紊乱

来源：brainnews

一些代谢物在中枢神经系统积累之前就已在外周发生显著波动，在AD的发生机制中起着重要推动作用。AD与代谢综合征之间的联系启发了科研人员对其潜在机制的研究。因此，关注早期代谢变化，有助于为AD的早期诊断和干预，靶向代谢紊乱或将为治疗AD提供新策略。

图源：igorvitale.org

AD中的葡萄糖代谢

葡萄糖是穿过血脑屏障并为神经细胞供能的主要能源物质，但葡萄糖无法合成或储存在大脑中。外周血液中的葡萄糖首先进入并储存在大脑的星形胶质细胞中，激活的神经元释放谷氨酸信号，刺激星形胶质细胞分解糖原，将葡萄糖转化为丙酮酸，最后转化为乳酸，被单羧酸转运蛋白释放到细胞外并被邻近的细胞吸收，产生ATP。

AD中常见的糖代谢障碍包括：

1）葡萄糖摄取不足。ApoE4和PS1基因与AD患者脑内葡萄糖利用直接相关。GLUT1和GLUT3控制跨脑血屏障蛋白转运和糖酵解等功能。葡萄糖波动干扰代谢传感器AMPK，一方面影响AKT介导的胰岛素信号传导，另一方面通过PGC-1α/FoxO3a作用于α-分泌酶影响Aβ沉积。AGE与受体RAGE相互作用通过AKT/GSK-3β介导Tau过度磷酸化；

2）胰岛素抵抗。受损的PI3K/AKT活性使Tau磷酸化并促进Aβ沉积。IGF通过降低IDE影响Aβ生成和降解平衡；

3）糖基化。降低Tau蛋白O-糖基化修饰或增加N-糖基化修饰都会导致Tau蛋白的过度磷酸化。

AD中的脂质代谢

Alois Alzheimer在患者Auguste的神经胶质中观察到了脂质颗粒堆积，脂代谢失调是AD的另一风险因素。

1）脂肪生成。LRP1/2分别在外周和脑内通过调控与ApoE/ApoJ的结合清除Aβ。AD早期炎症使脂肪生成途径失活，启动糖异生途径，导致高血糖和胰岛素抵抗。ApoE4增加脂滴数量并增强脂肪酸氧化；

2）脂质降解。Aβ通过PKA/ERK途径使HSL磷酸化，导致脂肪酸释放，触发脂质沉积和胰岛素抵抗；

3）生酮作用。部分乙酰辅酶A代谢为β-HB，炎性因子IL-6通过活化p38/NF-κB也产生β-HB，在AD代谢不足的情况下，酮体例如β-HB穿越血脑屏障代替葡萄糖作为脑能量底物调控AD病理发生 。

潜在代谢相关生物标志物助力AD的早期诊断

最新NIA和阿尔茨海默病协会提出的AD诊断ATN标准为研究人员提供标准化的指标。此外，多项研究在转基因AD小鼠和AD患者中发现了新的代谢相关潜在生物标志物。这些标志物在AD中的特异性有待进一步验证，侵入性低、高敏感性、经济的新AD标志物的发现将有助于AD的大范围早期诊断。

多靶点联合治疗协同改善代谢障碍和AD病理发生

数以千计的AD临床试验正在进行，这些临床试验主要围绕如下方面：

1）靶向神经信号转导；

2）防止Aβ斑块或NFT的积累；

3）恢复能量代谢；以及其他治疗方法例如抗炎或靶向神经生长因子。

现阶段AD无法治愈，针对AD的单靶标治疗在AD药物开发中效率较低。多靶点联合治疗可协同改善代谢障碍和AD病理，或相对单靶点治疗更为有效。中药和天然产物中的潜在化合物同时改善代谢和AD病理相关指标。

代谢靶向治疗AD仍处于探索阶段。尽管许多研究表明这类治疗具有一定的疗效，但仍需进一步的研究和临床试验。诚然，AD的机制研究仍是重中之重，阐明AD的发生机制是治疗AD最有效途径。

参考文献：

1.Kuehn BM. In Alzheimer Research, Glucose Metabolism Moves to Center Stage. JAMA. 2020. Online ahead of print. doi:10.1001/jama.2019.20939 

2.Peng Y, Gao P, Shi L, Chen L, Liu J, Long J. Central and Peripheral Metabolic Defects Contribute to the Pathogenesis of Alzheimer's Disease: Targeting Mitochondria for Diagnosis and Prevention. Antioxid Redox Signal. 2020. Online ahead of print. doi:10.1089/ars.2019.7763

3.Butterfield DA, Halliwell B. Oxidative Stress, Dysfunctional Glucose Metabolism and Alzheimer Disease. Nat Rev Neurosci. 2019;20(3):148–160. doi:10.1038/s41583-019-0132-6

作者信息

作者： Victoria P（brainnews创作团队）

校审： Simon（brainnews编辑部）