【超分子催化】底物诱导大环组装协同不对称催化

最近，中国科学院化学研究所王其强研究员团队，受酶催化诱导-契合机制启发，发展了底物诱导组装的仿酶协同不对称催化策略。他们设计合成了一系列四氨基双硫脲多功能手性大环催化剂，发现特定亚胺底物能原位诱导大环催化剂的二聚组装，触发形成高度互补的多重氢键活化网络和良好手性催化口袋，进而自身被活化，实现了高效高选择性的脱羧曼尼希反应。

王其强研究员团队一直致力于发展高效高选择性的大环协同识别与超分子催化体系。为构筑骨架上含有多个明确催化位点的大环催化剂，他们以二芳基硫脲基元与不同手性二胺连接，设计合成了一系列四氨基双硫脲多功能手性大环（图1）。在考察大环的阴离子识别过程中，他们发现这些大环分子具有相对柔顺的构象，在硫酸根离子的诱导下能二聚组装，形成三明治状的大环-阴离子复合物（图2）。通过二聚组装，大环分子中的硫脲识别位点交互协同，与硫酸根离子形成完美的互补氢键网络。同时，大环分子采取舒展的构象，组装体上下方形成一个手性开放口袋，多个叔胺位点位于口袋边缘。

图1. 四氨基双硫脲多功能手性大环催化剂

图2. 硫酸根诱导的大环二聚组装体晶体结构
受硫酸根诱导大环二聚组装过程的启发，作者认为大环催化剂的二聚组装形式有可能提供一个良好的手性空间和协同氢键活化网络。他们设想，当采用环状醛亚胺1作为底物时，在亲核进攻过程中，负电荷累积的亚氨基磺酸酯头基（类似于硫酸根）有可能原位诱导大环催化剂的二聚组装，并被所形成的交互氢键网络稳定（图3）。模型显示苯基β-酮酸可作为合适的亲核组分被边缘的叔胺位点活化，并与亚胺底物一起很好地容纳于上述手性口袋之中。

图3. 底物诱导大环二聚组装协同不对称催化反应设计
基于上述设想，作者将大环应用于催化环状醛亚胺1与苯基β-酮酸2的脱羧曼尼希反应（图4）。他们发现，M4作为最优催化剂，仅需5 mol%的上载量，即可获得几乎定量的转化和94:6 er值（R = R’ = H）。当加入2.5 mol%四丁基硫酸铵时，对映选择性丧失，这与硫酸根离子竞争性占据组装体空腔相吻合。随后，作者考察了反应的底物适应范围，发现无论亚胺苯环6-位或苯基β-酮酸上带有给电子或拉电子基团，反应均可得到很高的产率和较好的对映选择性。当取代基靠近亚氨基磺酸酯头基时，反应速率和对映选择性显著降低，反映了空间位阻可能阻碍大环的二聚组装。当以3,4,5-三甲氧基苯基β-酮酸作底物时，最高可获得97.5:2.5 er值。

图4. 大环催化环状醛亚胺与苯基β-酮酸的脱羧曼尼希反应
最后，作者利用键合研究、原位质谱监测、动力学实验、非线性效应、控制实验以及理论计算等手段，对上述反应机理进行了研究（图5）。他们在高分辨电喷雾质谱中观察到了2:1大环-底物复合物峰[2M4 + 1]-，并原位捕获到了大环与亚胺-酮酸加成中间体的2:1复合物峰[2M4 + A-]-。动力学研究表明反应初始速率与催化剂浓度的二次方呈现较好的线性关系。同时，反应产物的ee值与所采用的大环催化剂的ee值呈现一定的正的非线性效应。控制实验表明，当采用大位阻亚胺或五元环亚胺底物时，反应速率和对映选择性均明显降低。

最后，理论计算显示，亚胺-酮酸加成中间体能被催化剂二聚组装所形成的多重交互氢键网络稳定，R-构型中间体具有更强的氢键作用和π-π作用，与催化反应结果相一致。上述结果为底物诱导的大环二聚组装协同不对称催化机制提供了有力的支持。

图5. 催化反应机理研究
相关结果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章第一作者为中国科学院化学研究所博士研究生郭豪。该项工作得到了国家自然科学基金委和中国科学院的资助。