Nat Comm ：科学家捕获代谢适应过程增强子启动子网络变化

来源：BioArt

基因环境交互作用决定了个体对环境刺激的应答【1】。环境刺激可改变真核生物表观基因组，如染色质结构及修饰，调控基因表达，影响个体健康。染色质三维高级结构是表观基因组非常重要的部分, 在细胞分化、机体发育及疾病发生发展中均扮演着重要的角色。染色质环连接了增强子和启动子，从空间上发挥增强子对靶基因的调控作用。但对于特定增强子调控哪些基因，特定基因受哪些增强子调控，环境刺激下染色质环如何改变，目前还知之甚少。

利用染色体构象捕获 (chromosome conformation capture, 3C) 为基础的高通量测序技术，如Hi-C, 结合生物信息学，能够研究全基因组染色质DNA之间的互作，获得染色质三维结构信息。但由于Hi-C测序深度大，分辨率低，很难精确绘制增强子启动子环。Promoter Capture Hi-C（PCHi-C）针对含有HindIII酶切位点的启动子区域设计了三万多个探针，可以捕获全基因组增强子启动子互作片段。相较于普通Hi-C, PCHi-C能提高靶标位点互作分辨率，富集得到更全面的增强子启动子互作信息，了解增强子对靶基因的空间调控。

近日，美国NIH的Paul Wade团队（第一作者为秦玉峰博士）在Nature Communications 杂志上发表题为Alterations in promoter interaction landscape and transcriptional network underlying metabolic adaptation to diet的文章【2】，揭示了增强子启动子环在代谢适应过程中的调控作用。

研究人员利用Hi-C及PCHi-C对肥胖及对照小鼠肝脏进行深度测序，建立了高分辨率全基因组增强子启动子互作图谱。秦玉峰博士发现肥胖小鼠的肝脏染色质拓扑结构非常稳定，与正常小鼠几乎没差别，而增强子启动子环发生了变化，并且集中在预先形成的染色质环。系统分析后发现，大部分改变的染色质环上增强子与靶基因的线性距离相当远，这也部分解释了增强子对下游基因的远程调控机制。对改变的增强子启动子环区域进行富集分析，发现核受体HNF4a的富集。ChIP-seq发现HNF4a偏好结合在增强子激活区域，维持染色质开放空间。当代谢压力存在时，HNF4a能够招募C/EBPa调控代谢基因的表达，且HNF4a介导的染色质环能够更迅速的应答代谢压力。

总得来说，这项研究不仅建立了高分辨率肝脏全基因组增强子启动子互作图谱，发现染色质环在代谢适应过程中的动态变化，而且发现HNF4a具有潜在bookmark功能，维持染色质开放空间，在代谢压力时招募转录因子调控靶基因。该研究能加深我们对于表观基因组如何应答环境刺激的认识。