来源：BioArt
揭示细胞命运决定和转换过程中的具体调控机制是细胞生物学和再生医学的核心研究内容之一。揭示细胞命运决定和转换涉及的具体机制不仅可以为人类了解自身（如胚胎发育，肿瘤发生发展等）提供更多的信息和理论支撑，而且可以通过建立获得功能性细胞的新技术体系有效促进再生医学的发展。2006年，诱导多能干细胞技术（体细胞重编程回到与胚胎干细胞类似状态的过程）的建立有力地推动了再生医学的发展。上皮和间质状态是两种主要的细胞状态。多细胞生物通过细胞在上皮和间质状态间反复的转换形成复杂的组织结构。大量研究表明上皮间质转换（EMT，epithelial-mesenchymaltransition）和间质上皮转换（MET，mesenchymal-epithelialtransition）参与多种生物学过程。早期的研究表明MET是成纤维细胞重编程早期的重要过程，而在正常的MET之前引入短暂的EMT可以有效提高重编程效率。这样的顺序性EMT-MET在多种细胞命运决定和转换过程中发挥重要作用，但是具体调控机制并不明确。
中国科学院广州生物医药与健康研究院的郑辉研究员的团队利用新型培养基（5C培养基）在成纤维细胞重编程的早期诱导EMT，并证明早期EMT可以有效促进多能性重建的过程。2月24日，他们的研究Metabolic switch and epithelial-mesenchymal transition cooperate to regulate pluripotency 在EMBO J发表。
研究发现早期EMT可以有效促进细胞能量代谢模式由氧化磷酸化向糖酵解的转变（OXPHOS-glycolysisswitch, OGS）；而在重编程早期利用小分子或者转录因子单独诱导OGS也可以观察到EMT。研究团队推测EMT和OGS可以相互促进并形成正反馈调控环路。进一步的研究表明早期EMT与OGS通过下游关键转录因子之间的转录激活形成正反馈环路。
研究团队的进一步研究表明EMT和OGS之间正反馈作用在重编程过程的不同时期发挥不同的调控作用。在重编程早期，两者（EMT和OGS）通过下游关键转录因子共同激活一系列表观遗传调控因子（Bmi1,Ctcf, Ezh2, Kdm2b和Wdr5等），通过上调这些因子的表达进一步激活核心多能性转录因子的表达（如Nanog，Esrrb和Dppa5a等），在抑制pre-iPSCs产生的同时，有效促进多能性重建过程。研究团队随后在胚胎干细胞向肝脏细胞分化以及神经胶质细胞向神经细胞转分化过程也分别验证了早期EMT与OGS的相关性，以及两者对上述表观遗传调控因子的调控作用。
在重编程后期，EMT与OGS共同作用将细胞重编程到一个新的多能性状态（5Cstate）。这一新的多能性状态与原始态（naive）和始发态（primed）的多能性状态并不一致：1）在细胞形态上存在明显差异；2）同时具有部分原始态和始发态多能性细胞的特征；3）糖酵解和上皮状态相关基因的表达相对更高。这样的新型多能性状态可以在特定条件下与原始态和始发态进行相互转换。考虑到上皮间质间转换和能量代谢的模式转变的普遍性，类似的机制可能在其他细胞命运决定和转换过程中也发挥重要调控作用。研究团队基于公共数据库中的数据集，在早期胚胎发育过程中初步验证这一机制。在早期胚胎发育过程中（E4.5~5.5），也可以观察到部分细胞具有与这样的新多能干细胞类似的基因表达谱：糖酵解和上皮状态相关基因的表达相对更高。
由于可调控上皮间质间转换和能量代谢的模式转变的小分子化合物以及生长因子数量众多，这一研究成果为建立新型细胞命运调控技术体系，获得新的功能性细胞提供了新的可能性和理论基础。同时，在早期胚胎发育过程中可以观察到新的多能性状态（5Cstate）的事实提示EMT与OGS的正反馈作用可能在早期胚胎发育以及多能性调控中发回重要作用。此外，鉴于上皮间质间转换和能量代谢在肿瘤发生发展中的重要作用，这一研究成功过可以为肿瘤研究提供新的视角。
由于可调控上皮间质间转换和能量代谢的模式转变的小分子化合物以及生长因子数量众多，这一研究成果为建立新型细胞命运调控技术体系，获得新的功能性细胞提供了新的可能性和理论基础。同时，在早期胚胎发育过程中可以观察到新的多能性状态（5Cstate）的事实提示EMT与OGS的正反馈作用可能在早期胚胎发育以及多能性调控中发回重要作用。此外，鉴于上皮间质间转换和能量代谢在肿瘤发生发展中的重要作用，这一研究成功过可以为肿瘤研究提供新的视角。
原文链接：https://www.embopress.org/doi/epdf/10.15252/embj.2019102961
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