独家原创|提高活性气体分子的成药性策略

来源：药学进展

专家介绍：张灿

教授，中国药科大学药物科学研究院院长，高端药物制剂与材料研究中心主任，药物化学与药物制剂学博士研究生导师。兼任英国皇家化学会期刊Biomaterials Science副主编。从事创新药用功能材料及纳米治疗药物和细胞药物的研究。主持完成新药创制重大专项、863计划、国际交流重点项目、国家自然科学基金项目等30余项，获教育部自然科学一等奖和江苏省科技进步三等奖各1项。获江苏省青年科学家奖提名奖、教育部新世纪人才、江苏省“333高层次人才培养工程”等人才称号。近年来在Nat Nanotech、Jam Chem Soc、Angew Chem Int Ed、Adv Mater等权威期刊发表论文100余篇。连续6年（2013—2018年）被评为ESI中国高被引学者，获得中国发明专利23项，国际专利3项。

正文

提高活性气体分子的成药性策略

1活性气体分子的治疗优势及存在问题

气体分子，包括一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）、硫化氢（H2S）、氢气（H2）和氧气（O2）等，已被证实在机体的多种信号通路和生理功能中发挥重要作用，具有广泛的生理和药理活性[1-3]。如NO和CO具有松弛平滑肌、舒张血管和信号传导等作用[4-5]；H2S具有舒张血管、抗炎和抗氧化等作用；H2具有选择性抗氧化等作用；O2则是哺乳动物存活的必需条件。这些气体分子的重要生理和药理活性赋予它们独特的疾病治疗潜力。如美国FDA已批准直接吸入NO气体用于治疗新生儿持续性肺动脉高压。其他气体分子也在临床研究中用于多种疾病的治疗，包括吸入CO气体用于治疗慢性阻塞性肺病、吸入H2S气体用于减少大量出血、O2用于治疗低氧血症等。这些气体分子展示出极大的治疗优势和应用前景。

与传统的药物相比，气体分子具有相对分子质量小、易扩散、可穿透细胞膜和血脑屏障，通过呼吸快速排出而减少体内蓄积及在体内转运无生理屏障局限等优势。但是这些气体分子的性质也极大程度限制了其在临床的直接应用：1）气体分子快速排出造成体内半衰期短；2）气体分子在体内的非特异性分布使其在病灶部位的富集量很低；3）气体分子的运输、存储和使用等均存在一定的安全隐患。此外，对于NO、CO和H2S气体分子而言，它们的治疗安全窗很窄，仅为nmol·L-1或μmol·L-1级别，一旦超出安全剂量，则会产生严重的不良反应，甚至致死。因此，提高活性气体分子的成药性，实现气体分子在病灶的靶向富集，对推动气体分子的临床广泛应用具有重要的意义。

2提高气体分子的成药性策略

提高气体分子的成药性策略目前主要有气体供体分子设计以及采用载体递送2种方式。

2.1气体供体分子

气体供体分子是一类能够在体内经酶或其他活化方式（如光、热、pH等）释放气体分子的有机或无机分子，是提高气体分子成药性最为广泛的研究方式。上市的气体供体分子药物较多，但主要集中于NO供体药物，如心绞痛急救药物硝酸甘油；用于心绞痛、高血压危象、冠心病等心血管疾病的硝普钠、单硝酸异山梨酯以及尼可地尔等；以及2004年美国FDA批准上市的抗心力衰竭药物BiDil（肼苯哒嗪/硝酸异山梨醇酯复方制剂）；2017年批准上市的抗青光眼药物latanoprostene bunod（拉坦前列腺素的硝酸酯衍生物）及其滴眼剂。尽管NO供体分子已取得突破性进展，但其他气体供体分子仍处于研究阶段，目前尚无获批上市的药物。

尽管气体供体分子的研究很多，但仍然存在一些局限：1）气体供体分子难以实现气体分子的定点、定量、定速释放；2）气体供体分子的储存稳定性和血浆稳定性不足；3）气体供体分子释放气体分子时的中间体以及副产物存在安全性隐患，如H2S气体供体分子易生成多硫化物和CO供体分子中大多含有过渡金属等。

因此，气体分子成药的难点主要在于如何靶向性地将气体分子定量释放至病灶部位，以及如何改善气体供体分子的类药性质。本期专题由中国药科大学黄张建教授撰写的《选择性/靶向性一氧化氮释放策略的研究进展》一文中阐述了目前研究较多的选择性活化的NO供体分子——偶氮二醇盐（NONOates）类NO供体，其在特定条件下，包括热、光、铜离子以及各种酶（细胞色素酶、酯酶、氧化还原酶、谷胱甘肽S-转移酶π）等可以触发产生NO，实现NO的控制释放。

哈佛医学院波士顿儿童医院的郑月钦博士撰写的《气体信号分子硫化氢前药开发的研究进展》一文综述了H2S供体分子设计的研究进展。目前作为H2S供体分子的天然无机硫化盐因其水溶性差以及释放H2S后会产生各种副产物，限制了其应用；而其他H2S供体分子主要通过缓慢水解或硫醇类物质活化而释放H2S；近期也有研究者设计了光敏活化、pH、酯酶和活性氧（ROS）等触发机制以实现H2S的可控释放。

但是H2S供体分子的水溶性大多比较差、化学性质不稳定、副产物常具有生物活性、恶臭气味难以掩盖等，要求研究人员研究新的H2S供体分子或其他策略以克服这些局限，推动H2S气体分子的临床应用。

此外，CO也是另一种内源信号分子。目前CO最常见的供体分子为金属羰基配合物（CO-RMs）。CO-RMs为过渡金属元素（铁、镍等）与多个CO分子和其他功能配体形成的一类金属有机配合物。CO分子可以通过配体交换或在光、pH、酶、氧化条件下触发释放，而其他功能配体可以调节CO-RMs的溶解性、稳定性和靶向性等。其中过渡金属和功能配体决定了CO-RMs体内应用的安全性和有效性。

2.2载体递送

采用载体递送为提高气体分子成药性的另一种有效方式。

为进一步提高气体供体分子的稳定性和气体可控释放性能，研究者们尝试将气体供体分子直接偶联到载体材料——生物大分子或聚合物上，或是利用载体如胶束、水凝胶、树形分子、脂质体、无机纳米颗粒或金属有机框架（MOF）等荷载气体供体分子。这些策略均在一定程度上改善了气体供体分子的成药性，延长了气体分子在体内的滞留时间，提高其在病变组织的靶向性和富集量。同时，可通过不同的体内外刺激响应手段，如酶、pH、光、超声、微波、磁场和温度等，控制气体分子的局部释放，从而提高气体分子的有效性和安全性，已在多种动物疾病模型中取得了优良的治疗效果。

虽然采用载体递送在一定程度上解决了气体供体分子在体内靶向递送的难题，但是载体材料包括有机高分子、无机纳米材料或杂化材料等的安全性可能会限制其临床应用。黄张建教授在综述中指出采用抗体偶联技术或“零载体”纳米配位技术以减少或不使用载体材料，也不失为增加成药性的新手段。

除了采用载体递送气体供体分子外，还可以在体内直接递送“气体发生器”。气体发生器一般是指载体中的组分可与组织中的内源性物质发生生物化学反应，特异性在组织产生气体的递送系统，具有可控、持续及定位释放等优势。本期专题由深圳大学何前军教授撰写的《氢气的生物学效应及可控靶向递送》一文中阐述了氢气发生器的设计思路。如采用光催化水解产氢以实现持续可控的H2释放，或是利用肿瘤组织与胃的酸性环境使单质铁或镁与水反应生成H2。

但目前H2递送效果仍普遍较低，难以达到有效的治疗浓度。南京大学吴锦慧教授撰写的《纳米氧载体的设计及其在肿瘤诊疗中的应用》一文中综述了氧气发生器的研究进展，包括与H2O2反应的过氧化氢酶体系、与H2O2反应的二氧化锰（MnO2）纳米材料、与H2O2反应的其他金属纳米材料（铜、铁、铈等），与H2O反应的载体，以及外界刺激（光、热、微波等）催化产氧的载体，主要用于改善肿瘤组织的乏氧微环境。虽然“氧气发生器”在很大程度上实现了肿瘤组织的可控产氧，为O2的递送提供了新的思路，但肿瘤微环境中H2O2的量仍然有限，无法彻底解决肿瘤的乏氧问题，因此外界刺激下生成O2和与水反应产生O2的载体有望成为新的热点研究方向。

另外，采用载体递送策略还可以直接递送气体分子，作为“气体储库”。何前军教授在综述中指出，可以用钯吸附H2，其具有近红外光响应释放H2的特性，可以实现较高的H2担载以及可控的H2释放；以及微泡担载H2，具有超声响应释氢的特性，可用超声成像实现非侵入式的诊疗一体化。吴锦慧教授在综述中也详细阐述了O2的直接递送策略，包括内源性O2转运体和外源性O2储库。内源性O2转运体是借助体内天然运输O2的红细胞而设计的含有红细胞组分如血红蛋白或红细胞膜的O2载体。

虽然具有良好的生物相容性，但是由于血红蛋白与O2的结合具有饱和性，使得转运O2的能力相对有限。外源性O2储库是指利用非内源性组分的物质，通过物理吸附或分子间结合作用担载O2的纳米载体，可以提高O2的担载量。常见的外源性O2储库包括微泡、全氟化碳类乳剂和新型的聚合物载体，如氟碳链修饰的中空介孔有机二氧化硅纳米粒是一种新型的载体，可以与全氟化碳类乳剂一样吸收O2作为气体储库，但可以避免游离全氟化碳导致的副作用，提高了安全性。

3展望

相对于传统药物而言，气体分子药物仍是一个新兴研究领域。对于有些气体分子而言，其在体内作用的分子靶点尚不明确，起效的浓度范围和持续作用的时间也有待进一步研究。因此需要生物学家们进一步阐明气体分子的作用机制和作用靶标，便于为气体供体分子和气体分子递送载体的设计提供充分的依据，如根据气体分子的浓度和作用时间精密设计病灶部位气体分子的释放速率和释放剂量。

气体供体分子在源头设计时，还需要进行初步成药性考虑，如气体供体分子的溶解性、储存和血浆稳定性、体内靶向性、可控释放，释放气体后副产物的毒性和体内代谢，以及工业化生产的可行性等，以提高气体供体分子临床应用的可行性，同时避免不合理设计引入的安全隐患。

载体递送策略在一定程度上改善了气体分子的成药性，但载体材料的安全性、体内的降解与代谢及制备可控性等均需要考虑。另外，采用载体递送及气体供体分子的策略均存在气体分子定点、定时和定量的可控释放问题，尽管在某些方面已有一定的解决方案，但仍无全方位的解决策略，还有待深入研究。

此外，缺乏体内气体分子的实时、精准、高灵敏和非侵入性的监测方法，也是限制气体分子药物发展的一个关键问题。

因此，气体分子药物的研发需要药学、生物学、化学、材料学、影像学和临床医学等多学科研究人员一道联合攻关，以尽快推动气体分子药物的临床转化及临床应用。