来源：BioWorld
CRISPR和以此延伸发展的程序性碱基编辑（programmable base editing，PBE）技术可对真核细胞基因组进行改造，有巨大的临床应用价值，然而，这些技术是否也能应用在肿瘤的治疗上还尚少有研究。在许多人类肿瘤中，存在端粒酶基因（TERT）的启动子区域的突变。例如，在目前缺乏有效治疗手段的恶性胶质瘤中，有高达83%患者的肿瘤组织中存在着端粒酶基因启动子区域的致癌突变，该突变会激活端粒酶基因表达，驱动肿瘤恶性进展。因此，精准修正端粒酶基因启动子区域的致癌突变将会是一种具有开创性的肿瘤治疗方法。2020年2月17日，浙江大学转化医学研究院吕志民团队联合中国科学院生物物理研究所李新建团队在 Nature Cell Biology 杂志上在线发表了题为：Programmable base editing of mutated TERT promoter inhibits brain tumour growth 的研究论文。
该研究使用腺相关病毒（Adeno-associated virus, AAV）作为载体表达拥有腺嘌呤脱氨酶活性的空肠弯曲菌（Campylobacter jejuni）Cas9融合蛋白以及对应的单向导RNA（sgRNA），实现精准修正恶性胶质瘤细胞端粒酶基因启动子区域的致癌突变，以抑制肿瘤细胞生长。
端粒（Telomere）位于真核细胞染色体末端，由碱基重复序列和结合蛋白组成，已知的端粒的功能是防止染色体DNA降解、末端融合。正常细胞线性DNA复制时5'末端消失，随着细胞不断增殖，端粒逐渐缩短，当端粒缩至一定程度，染色体变得不稳定，导致细胞发生衰老和凋亡。
端粒（Telomere）位于真核细胞染色体末端，由碱基重复序列和结合蛋白组成，已知的端粒的功能是防止染色体DNA降解、末端融合。正常细胞线性DNA复制时5'末端消失，随着细胞不断增殖，端粒逐渐缩短，当端粒缩至一定程度，染色体变得不稳定，导致细胞发生衰老和凋亡。
为了避免修复Cas9介导的DNA双链断裂时造成的碱基错配，研究人员开发出一套依赖于腺嘌呤脱氨酶和SpCas9切口酶活性的碱基编辑系统。吕志民、李新建团队在此基础上用基因编码序列较短的CjCas9切口酶替换原来的SpCas9切口酶，以便使用包装容量有限的腺相关病毒载体表达腺嘌呤脱氨酶和CjCas9切口酶的融合蛋白，并把该融合蛋白命名为空肠弯曲菌腺嘌呤碱基编辑器（Campylobacter jejuni adenine base editor, CjABE）。腺相关病毒（AAV）表达载体具有免疫原性低、宿主细胞类型广谱、表达时间持久等优点。是目前公认的最有前景的基因治疗递送载体。
该研究开创性地利用基因编辑以修正癌变基因，为癌症治疗提供了崭新的思路和方法，并揭示了端粒酶基因启动子区域突变是肿瘤精准治疗的靶点。
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s41556-020-0471-6来源：ibioworld BioWorld
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