逆转2型糖尿病和肝纤维化的新途径

来源：BioArt

近期，耶鲁大学Yingqun Huang教授和中国医科大学盛京医院李达副教授课题组联合发现了一个可以有效逆转2型糖尿病和肝脏纤维化进程的药物新靶点。

研究人员发现肝脏TET3与禁食和2型糖尿病的持续高血糖水平之间存在着重要联系。正常人群在禁食状态下，肝脏TET3表达水平显著上调，TET3将介导HNF4α-P2发生转录再激活从而显著增强肝脏葡萄糖生成。但对于2型糖尿病患者，该“升糖机制”却无法正常终止，导致血糖持续维持在较高水平。

以此为基础，研究人员提出假设：如果能够有效降低肝脏TET3和HNF4α-P2的表达水平，也许可以阻止糖尿病的进展。随后，研究人员向小鼠体内注射了包装在病毒中的能够靶向敲低肝脏TET3或HNF4α-P2表达水平的小干扰RNA，研究结果令人惊喜：血糖和胰岛素水平显著下降，并有效地阻止了2型糖尿病的进展，该研究成果已于2020年1月17日发表在Nature Communications上【1】。

随后，在2020年2月4日发表在Cell Reports的研究中，研究人员意外发现TET3是多个介导肝脏纤维化信号通路的“总开关”【2】。“这一信息提示，为了减缓或者逆转肝脏纤维化进程，应更多的尝试抑制TET3而不是抑制TET3调节纤维化通路的下游靶点，这也意味着未来可以通过开发抑制TET3的药物来减缓或逆转肝脏纤维化进程。”

2型糖尿病和肝脏纤维化均是常见疾病，但治疗方案单一。在美国，大约有2800万人患有以高血糖为特征的2型糖尿病，这种疾病常常会伴随一系列并发症，如心脏病、中风和肾衰竭等。研究人员指出，目前临床常见治疗糖尿病的药物（如二甲双胍）均是用于有效控制糖尿病患者的血糖水平，但是长期使用降糖药易使患者产生耐药性从而降低治疗效果，并且服用这些药物常常会伴随诸多潜在副作用。对于肝脏纤维化，该论文的合作者耶鲁大学肝脏病中心主任James L. Boyer教授表示：肝脏纤维化严重即可发展为肝硬化，肝硬化是全球主要的死亡原因之一，其特征为结缔组织增生与纤维瘢痕形成。耶鲁大学病理系的Xuchen Zhang副教授也表示目前还没有治疗肝脏纤维化的有效方案和有效药物。

在耶鲁大学合作研究办公室的支持下，Huang和李达团队现已申请了专利。未来，该团队将进一步明确靶向抑制TET3的最佳方案，并将其应用于2型糖尿病或肝脏纤维化类疾病的治疗。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-14185-z

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)31757-7