作者：季敬杰 来源：澎湃新闻
·使用将包含DHA在内多种常见营养素进行“鸡尾酒”式的搭配，或能延缓轻度阿尔兹海默病患者的病情发展。
·关于这些营养素对中国患者的效果还需要更多的研究来确认，但某些营养素的效果可能具有普遍性。
鱼类和其它海产品中富含的DHA对于维持神经系统的功能至关重要，如若缺乏会影响视觉、认知功能以及行为的正常发育。但科学家们指出，对于已经患有认知障碍疾病如阿尔兹海默病（Alzheimer’s Disease，AD，俗称“老年痴呆症”）的人来说，补充DHA对于疾病的缓解收效甚微。
近日一项研究显示，使用将包含DHA在内多种常见营养素进行“鸡尾酒”式的搭配，或能延缓轻度阿尔兹海默病患者的病情发展。在2024年3月5日至9日于葡萄牙里斯本举行的阿尔兹海默病/帕金森病大会（AD/PD Conference 2024）上，本研究的负责人、德国霍姆堡萨尔大学医学院实验神经病学主任、德国痴呆症预防研究所所长Tobias Hartmann报告了这一发现。相关研究成果已发表在 2024年3月的《阿尔兹海默病预防杂志》（The Journal of Prevention of Alzheimer Disease ）上。
在这项长达三年的研究中，研究者们随机向153名轻度阿尔兹海默病患者提供了由鱼油（DHA、EPA）、维生素C、E、B12、B6、胆碱、尿苷（单磷酸尿苷）、叶酸以及硒所组成的混合营养补充剂，并向另外158名患者提供了安慰剂，从而比较他们认知能力以及大脑结构的变化。
最终共有81名患者（实验组45人，对照组36人）完成试验并接受检查。研究者们发现与服用安慰剂的对照组相比，实验组的认知能力恶化得到了缓解。他们的临床痴呆评分总和量表（CDR-SB）得分下降速度减缓了45%，与认知障碍密切相关的大脑海马体萎缩速度也降低了33%。
“我们的测算显示，在延缓病程发展方面，如果干预时间在3年以上，那么病人每接受一年的治疗，病情发展就能够延缓6个月。具体数值根据病人个体差异略有不同。”Hartmann主任在接受澎湃科技采访时表示。
同时他也提到，在该研究中，这些营养素只对阿尔兹海默病早期病人有一定的效果。“（参与者）还没到痴呆那样一个严重水平，是可以在家里进行自理生活的。我们还有一项研究针对的是严重的患者。对他们进行多种营养补充干预的方式，可能效果就没有那么好。”
据悉，该研究是由欧洲多个国家的机构合作进行的科研项目LipiDiDiet的一部分。LipiDiDiet始于2007年，由欧盟以及多家企业资助，目的是研究脂质营养素（nutritional lipids）对衰老、阿尔兹海默病以及血管性痴呆（Vascular Dementia）的影响。项目使用了名为Fortasyn Connect的营养素专利配方进行研究（商品名为Souvenaid智敏捷）。从2017年开始，该研究项目的阶段性成果陆续发表在《柳叶刀·神经学》（The Lancet Neurology）、《阿尔兹海默病和痴呆症》（Alzheimer's & dementia）等杂志上。
鱼油补剂的迷思
尽管鱼油中富含的DHA被认为对神经功能有好处，并被商家在各种营养品广告中大肆宣传，但实际上尚未有临床试验证明单独补充DHA对阿尔兹海默病有明显疗效。
阿尔兹海默病俗称老年痴呆，是一种起病隐匿、病程长的神经退行性疾病。患者的脑中会出现神经元纤维缠结，并形成淀粉样斑块，导致神经元死亡。在患病的数年至数十年间，患者将逐渐出现认知障碍、记忆丧失、身体功能混乱等症状，最终无法自理乃至死亡。
随着全球范围内的老龄化加剧，罹患阿尔兹海默病的人口呈上升态势。以中国为例，根据最近的一项全国横断面研究，中国60岁及以上的认知障碍患者达1507万，其中阿尔兹海默病患者接近1000万。老年痴呆也并不完全是老年病，患病人口有年轻化的趋势，目前发病人群中大约有12.5%是40岁到60岁的中年人。
目前尚无药物能够治疗阿尔兹海默病，但有研究指出，良好的生活方式以及特定的饮食习惯对降低患病风险有所帮助。其中，鱼油中所富含的DHA曾被研究者们寄予厚望。
DHA（二十二碳六烯酸）是Omega-3不饱和脂肪酸中的一种，对神经发育与认知功能有重要作用，但在人体自身中合成效率较低，需要通过膳食获取。科学家们发现，富含DHA的特定饮食风格对阿尔兹海默病有着一定的预防效果，如所谓的“地中海饮食”。
2016年发表于《美国临床营养杂志》（The American journal of clinical nutrition）的一篇荟萃分析通过对比不同国家的饮食指出，每日DHA摄入量增加0.1克，患阿尔兹海默病的风险降低37%。
通过病理学研究，科学家们发现DHA参与多个与阿尔兹海默病密切相关的生理学过程。DHA能够在体内和体外直接影响淀粉样斑块的形成，并能够影响和改善神经元信号的传导和学习能力，促进海马体的神经元分化和发生。除此之外，DHA还能够调节缺氧缺血损伤后的细胞死亡和损伤大小，并抑制神经炎症信号。
尽管DHA在饮食荟萃研究以及病理学研究中显示出对阿尔兹海默病的种种好处，但是每当科学家们试图通过补剂操纵饮食中的DHA含量来进行对比试验时，结果总是不甚理想。多项研究发现，尽管补剂增加了血液中DHA含量，却对认知衰退和痴呆症的预防作用甚微。2016年，一项发表于《美国医学会杂志》（JAMA）的研究甚至发现，比起每天使用DHA补剂，每周吃一顿海鲜更加能够延缓阿尔兹海默病的发展。
对于这一结果，一种解释是通过补剂进入脑部的DHA含量有限。当人们服下DHA补剂时，它首先会进入血浆，只有少部分能够穿过血脑屏障进入脊髓液之中。2020年发表在《电子生物医药》（EbioMedicine）上的一项研究中，研究者们为参与者提供每天2000毫克的DHA补剂，最终发现他们血浆中的DHA含量上升了200%，而脑脊液中的DHA含量仅上升了28%。
然而即便是DHA在脑脊液中的浓度增加，目前也不清楚这种DHA能不能转化为受阿尔兹海默病影响的关键脑部结构中的DHA并产生功能活性。有研究指出，饮食中以及补剂中不同的DHA形式在人体中的代谢命运各不相同，影响了脑部对它们的吸收和利用。
营养均衡、长期坚持或成关键
虽然此次由Hartmann主任领导的临床研究取得了效果，但由于使用的是混合营养补剂，该研究并不能表明这些效果与其中DHA成分的实际联系。
不仅如此，该混合补剂配方中所使用的几乎所有成分，都是在膳食中广泛存在、在病理学上被认为与认知障碍息息相关，却在单一临床试验中效果微弱的成分，如维生素B和E。对此，Hartmann主任对澎湃科技表示，根据复合病理学机制设计该补剂是他们的初衷。
“阿尔兹海默病并不仅仅导致一种病理现象，大脑所受的损伤也不止一种，它会导致多种不同的损伤和病理现象。因此我们根据每一种病理现象确定所需要的营养元素，再将这些营养素结合起来，就可以获得加总效应，从而实现更好的干预效果。”他说。
同时，该试验中的各项常见营养素的含量也是按照美国营养学会每日推荐量（RDA）制定的，如维生素B12（3微克，高于每日推荐量25%）、叶酸（400微克，与每日推荐量相同）等。
尽管不清楚机制，但该多营养补充剂所导致的对于阿尔兹海默病的延缓效果或许说明比起单一营养素，全面均衡的营养摄入更加有效。除此之外，Hartmann主任还认为，长期保证这样的均衡营养也可能是效果良好的原因。
他表示，以鱼油为例，“短期来看，摄入这一营养素并不能产生立竿见影的效果，只有长期摄入才能起效。我们发现，需要半年或更长的时间，这一营养素才能对实验人群的大脑认知产生作用，并且这一效果会随着时间的推移而增长。”
寻找适合国人的营养素和膳食风格
虽然该研究中含有鱼油的复合补充剂对延缓阿尔兹海默病发展有一定效果，但是该研究的样本人群是欧洲人，且采用的剂量也是按照美国标准制定。同样的配方是否对中国患者也有效果？
为了回答这个问题，澎湃科技采访了中国广州医科大学神经研究所副所长、广州医科大学附属第二医院神经内科主任刘军教授。他认为，关于这些营养素对中国患者的效果还需要更多的研究来确认，但某些营养素的效果可能具有普遍性。
“（外国人群样本）的基因可能是不一样的，的确需要我们在亚洲人群乃至中国的样本队列中间来进行验证，这需要时间。”他表示，“从营养理念来说，脂质代谢等过程可能与遗传密切相关，但omega3多不饱和脂肪酸（的生理学过程）可能跟遗传因素的关系不是特别密切。”
刘军教授认为，阿尔兹海默病患者病程长，且照料成本很高，因此早防早治十分重要，“如果已经出现了临床症状，意味着脑袋里淀粉样蛋白的沉积，至少已经沉积了20年以上，这个时候再开始治疗，其实已经很晚了。”
“如果家里有一个阿尔兹海默病的患者，则家庭每年花费的经济费用是13.2万元人民币。”他提到，“现在最新的药物仑卡奈单抗一年（的费用）是18万元，如果加上这个药，一年花费能达到30万元左右。”
与目前现有的药物治疗相比，早防早治并坚持健康的生活方式，不仅更加经济，效果甚至更好。
“目前的药物主要是针对大脑中乙酰胆碱水平的变化（来进行干预），而不是从根本上来保护神经元，避免脑神经细胞的坏死，治标不治本。”刘军教授告诉澎湃科技，“这个疾病的防治要从健康的饮食方式入手，再辅以补充有循证医学证据的一些营养素，从而来延缓整个疾病的进展。”
对于国人应当使用什么样的营养品和膳食来防治阿尔兹海默病，刘军教授强调，功能性营养补剂一定要有严格的循证医学根据，要找专业机构和专业医生来进一步给出具体建议。而在膳食方面，应该寻找既符合中国饮食习惯、又有疗效的均衡饮食风格。
“地中海饮食是要吃坚果，要吃橄榄油、深海鱼，这里面就含有各种各样的营养素，但是地中海饮食我们中国人吃不惯，天天让你吃，你肯定受不了。”刘军教授说，“所以我们也在看，中国地大物博，这么多菜系，有哪些好的饮食方式对延缓这个疾病有利。我觉得还是要不断地去探索，不断地去研究。”
