作者：王月丹 来源：中国科学报
10月2日， 2023年诺贝尔生理学或医学奖评选结果公布。美国匈牙利裔科学家卡塔琳·卡里科和德鲁·魏斯曼因为发明利用碱基修饰的方法来制备安全有效的mRNA疫苗而共同分享这个殊荣。
图片来源：宾夕法尼亚大学官方网站
mRNA疫苗技术获得诺贝尔奖不仅是免疫学研究成果又一次在诺奖的角逐中胜出，而且也是基础免疫学研究在应用转化中的又一个成功典范。mRNA疫苗获奖对于探讨如何通过做好基础科学研究而促进科技发展来说，更具有启发性。
基础科学研究的成功开创了科技发展的新空间
2019年暴发的新冠疫情，给了mRNA疫苗一显身手的机会，mRNA疫苗以其快速研发和制备生产以及安全便捷使用的优势，成为了欧美国家中应用最为广泛的疫苗，辉瑞-BioNtech的疫苗销售额，高达数百亿美元。
早在新冠疫情暴发的两年前，魏斯曼和卡里科就制备成功了流感疫苗，在新冠疫苗研制成功之后，他们还想利用mRNA技术治疗和预防钩端螺旋体病、贫血、肿瘤甚至花生过敏等感染性与非感染性疾病。可以说，卡里科和魏斯曼的mRNA疫苗研究，开创了各种疾病预防与治疗的新领域。基础科学研究的成功对于科技整体发展的重要性是不言而喻的。
在我国，基础科学研究的重要性日益受到了党和国家的重视，不断在此方面加大关注和支持力度。2021年12月31日，教育部决定率先在部分高校实施计算机领域本科教育教学改革试点工作计划，简称“101计划”。目前，101计划已经在全国高校中分类推广实施，并在基础医学等基础学科中进行建设，这必将推动我国基础科研人才的培养，进而促进我国在基础科研中的进步。
总之，mRNA疫苗获得诺贝尔奖再次展示了基础科研发展对人类科技进步巨大推动作用，也证实了我国重视和加强基础研究，走实现高水平科研自立自强之路的正确性。
“不忘初心，执着坚持”是取得基础科学研究成功的关键
1973年，一场有关信使核糖核酸（mRNA）的学术报告改变了尚在匈牙利塞格德大学求学的卡里科的科研之路，让她从此走入了mRNA研究的领域。在生命遗传的中心法则中，脱氧核糖核酸（DNA）是人类等大多数生命体遗传密码（基因）的载体，其中携带的遗传信息的DNA碱基序列，需要转录为mRNA的碱基序列，然后在核糖体翻译为能够执行各种生命活动的蛋白质分子。
而人体免疫系统能够识别的大多数病原体抗原分子及其相应的疫苗本质上也都是蛋白质。在DNA的遗传密码转化为具有生命功能的蛋白质分子过程中，mRNA是至关重要的信息中间体，是当之无愧的“信使”。
年轻的卡里科由此对于mRNA的研究产生了极大的兴趣，在之后的研究生学习和毕业后的科研工作中，积极投入到了mRNA的研究中。
然而， RNA分子是一种非常脆弱的分子，在体外对于核酸酶等环境因素特别敏感，即使是普通水中或者操作人员手上的核酸酶都可以轻易地将RNA分子降解灭活，因此在涉及RNA的操作中，不仅要求操作人员带手套，而且要使用经过核酸酶灭活的专用水来配制溶液。
不仅如此，通常情况下，机体的细胞不会轻易允许外来的RNA分子通过细胞膜进入细胞，这就让mRNA进入细胞的效率也很低下。更为糟糕的是，人类细胞对于进入细胞的外源性RNA分子具有天然的警惕性，特别是双链RNA，因为这类RNA往往来自病毒的基因组成分，因此一旦发现外源性RNA分子，人类细胞就会立即启动TLR等介导的细胞炎症反应，清除掉外源性的RNA分子。这就让mRNA疫苗的研究与开发面临着三大看起来难以逾越的难关。
正因为RNA的研究存在这些难题，专注于RNA研究的卡里科一路走来，科研之路愈发崎岖。尽管卡里科非常勤奋地研究和申请基金资助，但基金评审专家因为并不看好RNA分子的应用前景，屡次拒绝她的基金资助申请，甚至让卡里科不得不搬出自己的实验室，并且降级降薪。但她在mRNA方面的研究依然执着地在坚持。
“科研合作，互相激励”是基础科学研究成功的条件
就在卡里科申请基金屡屡失利而面临科研发展困境的时候，她遇到了基础科研生涯中的一生伙伴——魏斯曼。据卡里科和魏斯曼在2021年获得拉斯克临床医学奖后访谈中的描述，二人的相遇颇具戏剧性。当时由于资源有限，科研人员不得不共享打印机和复印件来获得重要的科学文献，卡里科和魏斯曼就是在使用打印机时偶遇的。魏斯曼对卡里科的mRNA研究非常感兴趣，并因此合作建立了魏斯曼-卡里科项目组，共同开展mRNA的疫苗研究。
据卡里科在访谈中的描述，魏斯曼丰富的免疫学知识给卡里科的RNA研究带来了很多惊喜，他们经常共同讨论实验研究的进展，想办法解决外源性RNA引起细胞免疫炎症反应的问题，有的时候在深夜还在通过短信来讨论实验研究中遇到的问题和进展。
通过不断地讨论和实验研究，他们发现，外源性的RNA进入人类细胞后，会通过激活TLR而引起细胞炎症反应，但使用人类自身的mRNA却很少引起细胞炎症反应。进一步实验的研究表明，人类的mRNA具有很多碱基的修饰，例如在其中就有尿苷酸修饰为假尿苷酸的情况，而这种修饰，可以大大降低mRNA的免疫原性，这使得mRNA疫苗技术成为了可能。
“英雄无论出处和年龄”是基础科学研究成功不变的规律
通过碱基修饰技术解决了mRNA引起的细胞炎症反应之后，卡里科的研究不断取得了新进展，并且取得了多项专利授权。然而，这些研究成果并没有立即为卡里科带来成功。因为mRNA技术在一段时间内并没有如卡里科所愿而被广泛接受和应用，甚至在2013年也就是卡里科58岁的时候，她还不得不从工作多年的宾夕法尼亚大学辞职而加入当时还默默无闻的BioNtech公司。
卡里科是一名来自匈牙利移民到美国的科学家，据说她的父亲是一名屠夫，她个人的研究成长之路也充满了艰辛，不仅曾经多次申请基金不中而不得不搬离自己的实验室，而且还在中年辞职离开自己长期工作的单位。虽然这并没有最终让她向命运低头，但其实也展示出来了美国大学和科研基金评审资助中过于追求眼前利益和过于关注支持青年科研人员，而忽视真正具有长期科学研究和转化价值的课题，以及对那些拥有更加丰富教学科研经验的中年科研骨干的支持。
因此，在科研基金的资助中，应该抛弃“有色眼镜”，对于那些长期坚持申请基金资助但又没有获得过基金资助的项目应该进行一定的深度审核，并根据审核结果，进行适当的资助，同时，也要打破基金项目的年龄限制规定，既要充分给予青年人机会，也要给中年科研骨干以支持，支持他们的项目成果转化。
（作者系北京大学基础医学院免疫系教授）
