文 | 《中国科学报》记者 李晨阳
网络名言曰：“少年只知多巴胺，中年才懂内啡肽”。
多巴胺和内啡肽都是著名的“快乐物质”，但又有很大不同。“多巴胺式的快乐”容易获得，打打游戏、刷刷抖音、吃点美食就来了；“内啡肽式的幸福”则要费些周章，一定强度的体育运动、优质社交、完成富有挑战性的工作等，可以促进内啡肽的分泌，这些都要需要付出努力和汗水。
但中科院上海药物研究所博士生王悦，这个爱玩爱笑的27岁女孩，已经比绝大多数中年人都更“懂”内啡肽了。
王悦（受访者供图，下同）
2023年1月12日，她作为共同一作在顶刊《细胞》上发表了一篇论文，阐述了阿片受体家族与内啡肽系统的分子作用机制，解答了这个领域里一些长期令人困惑的科学问题。
而就在短短2个月前，2022年11月10日，王悦刚刚作为共同一作在《细胞》上发表过一篇同领域的研究论文。
看到自己倾注大量心血的论文出现在国际知名的刊物上，把内啡肽作为研究对象之一的她，也感受到了那份深刻的“内啡肽式幸福”。
阿片类药物这把双刃剑，如何锻造得更好？
在阿片肽大家族中，内啡肽只是一大类，此外还有内吗啡肽、强啡肽、脑啡肽和痛敏肽等。在生物体内，这类物质的分泌能起到缓解疼痛、减轻压力等作用。
在罂粟中提取出来的吗啡、人工合成的海洛因、芬太尼等阿片类药物，同样具有缓解疼痛的作用，且作用方式都是通过激活阿片受体来实现的。
但与人体自行分泌的内源性阿片肽不同，这些外来的阿片药物可能造成严重的副作用，比如呼吸抑制和成瘾等。事实上，长期使用阿片药物导致的耐受和欣快感是阿片滥用的主要原因，除此之外，很多不法分子也将它们作为新型毒品进行贩卖，对社会安稳造成了严重的影响。
如何开发出更好的阿片类药物，这是王悦关心的科学问题。
“在人体内，阿片类物质要通过激活阿片受体来发挥作用。”她告诉《中国科学报》，阿片受体家族共有四个成员：μOR、δOR、κOR、NOPR，都属于G蛋白偶联受体。目前广泛应用的小分子阿片药物大多是靶向μOR设计的，在强效镇痛的同时副作用也很明显。为此科学家们试图开发靶向其他亚型阿片受体的药物，取得了一些成功，但也遭遇了很多阻碍。
“一个很重要的阻碍就在于，这些小分子药物对受体的选择性和专一性比较差，甚至会引发一些其他的副作用，比如致幻、惊厥、癫痫等，这直接导致了一些临床试验的终止。”王悦解释道。
近几年，人们越来越多关注多肽类药物，相比外源的阿片小分子，人体内源的阿片肽有更好的生物活性和更强的受体选择性，这让它们更加安全。
“但要更好地设计改造阿片肽，开发更安全高效的药物，我们就需要回答一个问题：这些内源性的阿片肽是如何选择性地识别，并且激活不同亚型的阿片受体的？”
王悦的研究工作就从这个问题开始了。
为阿片类药物设计提供新模板
阿片肽和阿片受体的对应关系，就像一个复杂的连连看。
内啡肽不太挑剔，跟除了NOPR之外的3个受体都可以结合；脑啡肽只青睐κOR，痛敏肽独爱NOPR，而与δOR的结合最具特异性的是一种来自青蛙皮肤表面的多肽：皮啡肽。
“这非常有意思。因为在我们看来，这4个多肽长得非常像，那4个受体长得也非常像，它们是怎么互相辨识的呢？”王悦笑道。
于是他们针对这几种具有高度选择性的多肽，解析了它们和对应阿片受体的高分辨率冷冻电镜三维结构。结果发现，这几种阿片肽的N端前四个氨基酸长得非常像，叫做YGGF基序，都插入到阿片受体高度保守的口袋里。但是阿片受体的胞外端，在序列和带电性上都具有差异性，各自的配体在对应的结合位点也具有差异性。正是这些差异决定了阿片受体对阿片肽的选择性结合。
“你可以把阿片肽的N端想象成一个信封，每个信封都比较相近。但在信封上写有不同的地址，这些不同的地址就是阿片肽的C端，它们共同决定着这封信投递到哪一个受体。”王悦说。
阿片受体和阿片肽的选择以及“信使-信箱”概念的结构基础
在阐述了配体的选择性特点之后，研究团队进一步阐明了阿片受体通用的激活机制以及对下游Gi蛋白的选择性特征。他们的工作为阿片类的多肽药物设计提供了新的模板。
这个阿拉善女孩，日常为结构生物学“反黑”
今年是王悦在中科院上海药物所硕博连读的第5年。预计今年6月份，她就会戴上博士帽，向人生的下一个阶段进发。
如果时光倒流20多年，大概她本人也很难想到，自己未来会走出这么长、这么远的一条路。
王悦的家乡，在内蒙古自治区最西部的阿拉善高原，地广人稀的沙漠地区。那里居住的多是蒙古族和回族同胞，像她这样的汉族人反而更像是当地的“少数民族”。但王悦的家族人丁兴旺，她的奶奶有8个孩子，姥姥这边也有5个孩子。在这样一个温暖和谐的大家族里，王悦成了第一个研究生。
旅行中的王悦
“其实我本来是个挺贪玩的人，但幸运的是，我总能交到成绩特别好的朋友。为了能和她们玩到一起，有更多共同语言，我也‘不得不’好好学习。”王悦调侃着自己。
就这样，她一路考上吉林大学，又保研到上海药物所。在这里，她遇到了改变自己一生的徐华强老师。
“我是徐老师的头号粉丝。”她爽朗地笑道，“他从不push我们，但总会声情并茂地给我们讲述有关科研的方方面面。这时你就会觉得做科研是一件非常有魅力的事情。”
王悦和导师徐华强
王悦这样表达自己对专业的热爱：日常为结构生物学“反黑”。
“我感觉不少人都对结构生物学这个领域存在一些误解。比如每当看到中国科学家在很好的期刊上发表了结构生物学的研究，就常常有人说全靠冷冻电镜啦，说AI很快就会取代这些科学家啦……”
面对这些声音，王悦是这样回应的：“结构生物学是生命科学的重要基础之一，历史上很多生物大分子结构的解析，都是颠覆了教科书的工作。我们在大学专业课里学到的很多信号通路，其发现很大程度上是建立在结构生物学的基础之上。尽管现在AI技术可以比较准确地预测一些结构，但无法像科学家一样做更深入的分析。事实上，我们的结构生物学研究并不会止步于结构，目的是去解释其中的分子机理。”
对学生的这番理解，徐华强表示了肯定。他补充道：“我想结构生物学一个很重要的意义，就在于‘眼见为实’。孟德尔用豌豆实验的大量统计数据分析才得出了遗传学规律，而DNA双螺旋结构被揭示后，就能用简单的、可视化的方式去解释这种规律的由来。这个简单的结构奠定了现代分子生物学的基础。
“大家现在觉得这个领域特别容易发表顶刊论文，是因为我们国家在这个领域的整体研究水平比较先进，可以把工作做到世界前沿。但不管是哪个领域，高水平期刊评判一项研究工作的标准都是一样的，那就是是否回答了学术界关注的重大问题，是否对这个领域有深远的影响，有没有提供有价值的新发现、新知识。”
王悦
相关论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.026
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.041
