《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》――前列腺癌未来展望篇

概述 前列腺癌（PC）是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。按世界卫生组织2018年统计，在世界范围内，PC发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。我国PC的发病率远远低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势，且增长比欧美发达国家更为迅速。据估计，2015年我国PC新发病例有60300例，死亡病例约26600例。 我国的PC新发病例中在确诊时仅30%为临床局限型患者，余者均为局部晚期或远处转移的患者，这些患者无法接受根治性治疗，预后较差。针对我国的疾病特点，本学科发展报告除了将一部分篇幅用于局限性PC的诊疗以外，将更多篇幅用于晚期、去势抵抗期的诊疗，包括新型内分泌治疗、化疗、靶向治疗、核素治疗等。在未来发展方向上，也关注了人工智能的应用前景、PSMA诊疗前景和新兴靶点的药物治疗应用。可以说，多学科会诊模式下的个体化、精准治疗方式为PC指明了未来治疗的方向。 1.前列腺癌的局部治疗 前列腺局部治疗（Focaltherapy）主要包括的方法有高能聚焦超声（HIFU），冷冻（Cryotherapy）、不可逆电穿孔技术（IRE）、近距离放疗（Bradytherapy）等。这些治疗方法通过不同的作用机制杀灭目标范围内的肿瘤细胞。不同技术具有各自的优缺点，但总体来讲具有创伤小、保留更多功能、适用于更多治疗场景等优势。随着这些技术的引进和推广，以及我国部分器械制造厂商的模仿和改进，近年来我国泌尿外科对这些技术的应用呈上升趋势。 虽然国际上针对早期中低危前列腺癌的局部治疗与主动监测（AS）没有体现出总生存的差异[21]。但针对手术、放疗后局部复发、高龄高危、寡转移、寡复发等复杂应用场景，局部治疗还是可选择的治疗手段，具备积极的意义和研究价值。因我国前列腺癌筛查尚未如欧美般普及，初发病例复杂度更高，前列腺癌的局部治疗在我国的应用空间更大。 2.不断涌现的前列腺癌治疗新靶点 除了PSMA以外，近年来涌现出了一批前列腺癌的治疗靶点。它们的特点在于既可以通过不同方法来量化表达（如PET-CT，免疫组化，循环肿瘤细胞），也可以作为治疗的靶点。举例说明如PSCA、KLK2、STEAP-1和NEPC相关的一些靶点如DLL3等。以PSCA为靶点的CAR-T治疗研究正在开展[14]。KLK2CAR-T的Ⅰ期临床研究也在进行：NCT05022849。针对STEAP-1靶点的ADCC治疗研究包括NCT04221542和DSTP3086S。 DLL3是NEPC的治疗靶点[15]，其药物Rova-T在一期临床试验NCT02709889中取得了成功。CEACAM5也是NEPC的靶点。新靶点目前读不足之处在于靶点本身毒性和脱靶毒性，肿瘤异质性，抗原逃逸等。如何最大化的提高这些新武器在mCRPC治疗中的作用是未来研究的又一大热点。这些新靶点不但将带来治疗药物的更快开发，也带来与药物疗效预测相关的检测方法的改进，为更精准的筛选患者和后续治疗提供更多的选择。 3.前列腺癌基因检测 因高危前列腺癌和局部晚期、转移性前列腺癌在我国的发生率更高，前列腺癌特异性死亡人数和欧美国家接近，所以前列腺癌基因检测领域在我国具有巨大的空间和市场。随着前期基因检测的人数增加，前列腺癌的分子表型和突变谱[22]，以及我国前列腺癌的基因特点逐步为人所知[23]。部分具有精准医学背景的临床实验指导我们更好的利用基因检测技术来治疗疾病和判断预后。 我国和欧美人群的前列腺癌疾病谱除了前列腺癌筛查普及率和生活方式，是否存在独特的遗传背景，从而临床实践和指南制定应该有所区别，也可以通过基因检测的进一步普及来解决和推动。我们需要更多的在基因检测基础上进行转化研究以制定针对国人的个体化治疗策略。同时，基因检测技术的规范化、基因检测报告解读的专业化、基因检测成本的降低和价格下调都是未来几年即将发生的事。 4.PSMA靶向的前列腺癌新疗法 PSMA标记的核素治疗以及PSMA-PET影像检查在前列腺癌治疗中颇具前景。PSMA-PET和FDG-PET在预测177Lu-PSMA-617（LuPSMA）对比卡巴他赛治疗多西他赛治疗失败后的mCRPC研究中具有很好的价值[12]。该研究打通了影像学层面到病理层面到治疗层面的桥梁，具有很好的示范作用。虽然该药物受限于PSMA的差异表达；不同病人间的肿瘤异质性和同一病人不同病灶间的肿瘤的异质性；以及PSMA受到AR调控，在ADT治疗期间存在表达存在动态变化；晚期病人因去分化导致的PSMA失表达等等。 但鉴于LuPSMA的特殊性以及PSMA-PET的可观察性，LuPSMA联合其他药物如PARPi和PD-1的治疗正在进行当中。包括LuPARP、LuPIN（LuPSMA617+NOX66放疗增敏剂）、PRINCE和NCT03805594：177Lu-PSMA-617联合帕博丽珠单抗、帕博丽珠单抗和ARSI+/-225Ac-J591、EVOLUTION（177Lu-PSMA-617vs177Lu-PSMA-617联合伊匹木单抗和纳武单抗。另外，除了177Lu[13]，161Tb和225Ac等同位素治疗也在研究当中，未来可期。未来针对PSMA的示踪剂、偶联药物和病人评价体系会形成全产业链的开发和应用，为部分PSMA表达的患者带来新的治疗方法和更好的预后。 5.转移性前列腺癌治疗的新方法 内分泌治疗一直是转移性前列腺癌治疗的基石。针对AR的治疗不断的迭代，新型抗雄药物已经经历过了改良，如阿比特龙[16]、恩杂鲁胺[17]、阿帕他胺[18]、达罗他胺[19]等等。除此之外，核素治疗如镭-223和针对PSMA标记的核素治疗如177Lu也表现出了不错的疗效。 近年来新的治疗思路还包括PARP抑制剂[20]、针对PD-1、PD-L1的免疫治疗，新型免疫治疗CAR-T疗法，ADCC疗法等等。该新方法和传统内分泌治疗的排列组合、序惯顺序都是未来研究的热点。如何选择病人提高疗效、降低毒副反应是这些新方法不远的将来要回答的问题。因为我国初诊转移性前列腺癌较欧美国家多，病例资源丰富，我国针对这一类型的研究更易推动，药物研发后也具有更大的市场。随着这些研究成果的不断公布，我国转移性前列腺癌治疗将打开新的局面。 6.前列腺癌领域中人工智能的应用 人工智能（AI）在前列腺癌影像和病理领域均有一定的研究，目前新研究层出不穷。例如，通过AI识别病理切片中前列腺癌区域和恶性程度，利用AI通过MRI影像预测前列腺癌的预后，甚至利用AI预测HRR突变等等。AI同样可辅助前列腺癌治疗策略的制定以及帮助医生综合这些信息制定更准确的预后评估系统。相对于传统的由人主导的诊断以及治疗，AI在客观性、效率以及性价比上可能更具优势。 随着更多的临床研究的副产品如临床病理资料、影像资料，数字化的病理HE切片被公开和研究，AI将不断的迭代，从而提高预测精准度和可重复性。因为互联网研究带动了人才的培养，AI的人才在该领域的研究将带来更多突破。近几年该领域的将成为研究的热点，更多的应用场景将能看到AI的介入和改变。 总结 内分泌治疗是PC的传统治疗方式，其在PC的早期和晚期治疗中均占据重要地位。随着新型内分泌治疗的发展，前列腺癌的疾病控制及长期生存均得到了有效提升。除了内分泌治疗之外，靶向治疗、核素治疗、免疫治疗等不同作用机制的治疗方法在PC的治疗中同样大放异彩。在未来，我们期待更多新的治疗靶点的药物应用于临床，同样期望人工智能等新技术可以应用于PC的诊疗当中。 【主编】 叶定伟复旦大学附属肿瘤医院 【副主编】 邢金春厦门大学附属第一医院 魏少忠湖北省肿瘤医院 潘铁军广州军区武汉总医院 魏强四川大学华西医院 【编委】（按姓氏拼音排序） 边家盛山东省肿瘤医院 戴波复旦大学附属肿瘤医院 付成辽宁省肿瘤医院 何朝宏河南省肿瘤医院 姜浩文复旦大学附属华山医院 金百冶浙江大学附属第一医院 廖洪四川省肿瘤医院 牛远杰天津泌尿研究所 涂新华江西省肿瘤医院 王弘恺复旦大学附属肿瘤医院 王增军江苏省人民医院 谢晓冬北部战区总医院（原沈阳军区总医院） 朱绍兴浙江省肿瘤医院 参考文献 [12]Zhu,Y.etal.InheritedMutationsinChineseMenWithProstateCancer.JournaloftheNationalComprehensiveCancerNetwork:JNCCN20,54-62,doi:10.6004/jnccn.2021.7010,2021 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