科技日报记者 吴纯新 罗朝淑 通讯员 王潇潇
时隔不足半月，浑身是宝的“二师兄”又在人体异种器官移植上“立功”。
近日，一项经同行评审的描述猪-人器官移植的研究成果在专业医学期刊上发表，介绍了美国阿拉巴马大学伯明翰分校研究人员成功将两颗转基因猪肾移植到脑死亡的人体内，术后23分钟，受体开始分泌尿液，标志手术成功。
此前，当地时间1月7日，美国马里兰大学医学院外科医生团队成功将一颗基因修饰猪的心脏移植到一名57岁男性心衰患者David Bennett的体内。这是全球首例转基因猪心移植到人体的手术。
猪器官移植人体进程提速，是否意味着人体异种器官移植技术难点完全攻破，还有哪些疑点待解？这类器官移植能否缓解“移植器官荒”困境，推广开来还要迈过哪些“槛”？
基因编辑为猪器官移植“热身”
连续两次轰动医学界的异种器官移植手术，供体来源都是猪，并非偶然。
猪的器官组织结构、生理功能和大小与人体器官相近，被视为异种器官移植供体的不二之选。
中华医学会器官移植学分会异种移植学组副组长、四川省医学科学院·四川省人民医院器官移植研究所副所长潘登科介绍，移植动物心脏给人类不是第一次。
20世纪80年代，美国一名不幸罹患先天性心脏病的婴儿在移植了一颗狒狒的心脏后，因急性免疫排斥，生命仅维持不到一个月。
而本次心衰患者接受的猪心脏经过基因改造，移植后没有出现超急性的免疫排斥，患者术后精神良好，静待接下去的时间里能不能继续存活。
同样，上述脑死亡患者移植的猪肾脏，手术前也进行了基因编辑，敲除一些容易引起免疫反应的基因，增加了一些有益的基因。
“近30多年，随着基因编辑等技术兴起，异种移植临床前研究取得巨大进展，通过基因改造技术基本克服了异种器官移植面临的超急性排斥、凝血紊乱等问题。”潘登科说。
20世纪90年代开始，猪被公认为最佳的异种器官移植供体来源。
潘登科介绍，2002年GTKO猪的出现更进一步促进异种移植供体猪的研究。2019年10月，哈佛医学院麻省总医院团队成功将基因工程改造的猪皮肤用于人类烧伤伤口的覆盖。这是第一例由美国FDA批准的非人类器官移植临床试验，也是首次成功将基因编辑的动物组织直接移植到人类伤口的尝试。
目前，猪器官移植受体最长存活时间为原位肾脏557天，原位心脏195天，异位心脏945天。在进行上述基因编辑猪心脏移植手术之前，科学家已经完成基因编辑器官移植到猴子身上的安全性和有效性的关键测试。
去年10月至12月，纽约大学朗格尼健康中心先后两次将基因编辑肾脏移植给脑死亡病例的试验取得成功，未出现超急性排斥反应，54小时内肾脏功能正常，移植肾脏同样源自基因编辑猪。
异种器官移植必须攻克“三大难”
潘登科认为，无论供体来源于猪、狒狒或是其他，进行异种器官移植必须攻克三大难题，即免疫排斥反应、凝血功能障碍和生物安全问题。
其中，免疫排斥反应包括超急性、急性和细胞性免疫排斥反应，是异种移植面临的最主要难题。针对超急性免疫排斥，基因修饰技术让人类首次成功培育出敲除了免疫相关基因的克隆猪，加上免疫抑制剂的发展，极大地促进异种器官移植的成功应用。
“生物安全问题主要指跨物种间交叉感染的风险。如疾病传播、内源性逆转录病毒感染等，这也是异种器官移植必须解决的难题。”潘登科介绍，猪携带有可能导致人类感染的病原体，包括弯曲杆菌、伤寒沙门氏菌、鼠疫杆菌等细菌，也包括圆环病毒、猪巨细胞病毒、猪逆转录病毒等病毒。
针对移植器官的生物安全性问题，目前可利用屏障环境，结合剖宫产手术对供体猪进行净化。此外，还可以利用基因编辑技术去除猪内源性病毒。
2017 年，美国哈佛大学杨璐菡教授和她的团队通过内源性基因编辑方法，利用基因剪刀技术完成了猪内源性逆转录病毒相关酶基因的敲除，并成功克隆出无内源性病毒的“猪2.0”。
“尽管异种器官移植研究取得了很大进展，但移植器官的功能兼容性问题却成了尚待解决的技术挑战，被移植的猪器官能否完全发挥原有人体器官维持荷尔蒙分泌、代谢平衡等功能仍有待检验。”杨璐菡表示，解决供体猪的异种病毒传播风险和免疫兼容性只是“万里长征第一步”，目前还需要不停地摸索和改进异种移植器官在功能上的兼容性。
在华中科技大学同济医学院器官移植研究所所长陈知水教授看来，动物体内携带很多已知或未知的病毒、细菌，有可能通过器官移植转移到人体，一旦这些病毒微生物可以在人际传播，就有引发传染病流行的风险。科学家尽管可以利用基因编辑技术“剪”掉其中一种病毒，未知风险还有很多。
伦理、监管过“槛”需谨慎
“如果以猪器官为异种移植来源，首先在风险-受益比上需慎重考虑。”华中科技大学生命伦理学研究中心执行主任雷瑞鹏教授说。
据不完全统计，每年全球约200万人需要器官移植，而器官捐献数量远低于需求。即使技术难题得以破解，异种器官移植仍面临伦理、监管等诸多挑战。
雷瑞鹏说，科学家试图帮助病人利用猪器官解决其器官衰竭问题，但移植猪器官后可能感染猪的逆转录病毒而对公共卫生产生威胁，二者之间的冲突如何处理？是否应给参加研究的受试者的自由加上诸种限制？如剥夺受试者随时退出研究的自由、规定受试者必须接受终身公共卫生监测、不能进行无保护的性活动、不允许捐献血液或其他组织等。
同时，还涉及动物伦理学问题，即利用动物为人类提供器官是否在伦理上可以得到辩护？尤其对因人类自身采取不健康生活行为方式而导致器官衰竭，却需要非人动物牺牲生命作为人类的器官供源，这种做法是否以及怎样才能得到伦理辩护？
因此，雷瑞鹏认为，这些手术成功虽可给器官衰竭病人带来一些福音，但到真正能使用非人动物器官作为移植物挽救器官衰竭病人的生命，还有很长一段路要走。
目前，异种移植存在比较严重的安全性、有效性问题，这些问题不仅涉及个人安危，且涉及更大人群甚至全球公共卫生问题。
雷瑞鹏介绍，美国FDA是以“同情使用”批准马里兰大学医院的异种心脏移植，并非临床试验。当前阶段异种移植主要集中于基础研究和临床前研究，尤其是动物研究。必须在积累充分的安全性和有效性的科学证据前提下，方可循序渐进开展临床试验，进行临床应用。
为此，不同国家和国际组织都对异种移植临床试验施加许多限制条件，对如何监管异种移植应用于临床试验和临床应用提出了不少建议，焦点均在于安全性和有效性。2008年，世界卫生组织在我国长沙专门讨论异种移植的国际会议上起草并发表了《长沙公报》，提出异种移植十项原则。
