曹雪涛院士团队发现非编码RNA调控肺组织炎症新机制

在病毒感染过程中，上皮细胞中趋化因子的表达对于中性粒细胞介导的组织炎症反应至关重要。

长链非编码RNA（long-noncoding RNA，lncRNA）及RNA结合蛋白（RNA-binding protein, RBP）能够调控基因表达，但是lncRNA和RBP是否参与上皮细胞趋化因子的表达调控还缺乏研究。

2021年10月5日，曹雪涛院士团队（浙江大学为第一单位）在PNAS 在线发表题为“Cis-acting lnc-Cxcl2 restrains neutrophil-mediated lung inflammation by inhibiting epithelial cell CXCL2 expression in virus infection”的研究论文，该研究发现的非编码RNA-lnc-Cxcl2在病毒感染过程中，通过抑制肺上皮细胞Cxcl2 的表达抑制中性粒细胞介导的肺组织炎症反应，为控制肺组织炎症损伤，提高病毒感染等炎症性疾病的治疗效果提供了新的理论依据和药物研发方向。

上皮细胞产生的趋化因子对于病毒感染期间中性粒细胞的募集很重要，其适当的调节对于抑制炎症和减轻随后的组织损伤至关重要。

长链非编码 RNA (lncRNA)、RNA 结合蛋白的上皮细胞表达以及它们在病毒感染和炎症期间的功能相互作用仍有待充分了解。

lnc-Cxcl2在病毒感染过程中表达量显著上升，能够选择性抑制肺上皮细胞Cxcl2 的表达，从而减轻流感病毒感染小鼠肺组织中的中性粒细胞浸润及肺组织的炎症损伤程度。

该研究发现lnc-Cxcl2主要通过与Cxcl2 基因启动子区及核糖核蛋白La结合，抑制Cxcl2 基因启动子区的开放程度，发挥抑制Cxcl2 基因转录的作用。

该研究的结果阐明了上皮细胞、趋化因子在肺部感染性疾病中的重要作用。

趋化因子产生及中性粒细胞浸润引发的炎症反应是病毒感染导致机体损伤甚至致命的主要原因。

在近两年发生的全球流行的新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）中，已发现包括趋化因子在内的多个细胞因子的水平升高与疾病的预后及死亡率密切相关。

此外，危重病人体内中性粒细胞与淋巴细胞的比例显著升高，中性粒细胞产生的过多活性氧物质导致组织损伤也是决定疾病严重程度的重要因素，说明精确调控趋化因子的表达和中性粒细胞的迁移在控制病毒感染性疾病中的重要作用。

作为机体抵抗病原体侵略的第一道屏障与防线，上皮细胞表达多种病原体特异性的受体，是感染和炎症反应发生的主要部位。

特别是在呼吸道，上皮细胞产生趋化因子功能的失调是导致肺部炎症反应以及多种肺部疾病发生的重要原因，因此，深入研究上皮细胞中趋化因子的表达及其调控机制对于防止组织的炎症损伤十分必要。

近年来不断有文献报道在基因邻近位置转录的lncRNA，能够顺式调控该基因的表达，而在病毒感染肺上皮细胞过程中，Cxcl2 基因区域内转录表达lnc-Cxcl2，lnc-Cxcl2表达后可以顺式结合Cxcl2 基因启动子区并调控其染色质开放程度，反馈抑制肺上皮细胞Cxcl2 的转录，这为研究lncRNA与邻近编码mRNA之间的相互关系提供了新的理论依据。

lnc-Cxcl2能够与细胞核中的多种蛋白质分子结合，包括参与RNA剪接的核糖核蛋白，如hnRNP家族蛋白及DDX家族蛋白等。

但是通过功能筛选，只有核糖核蛋白La能够参与调控Cxcl2 的表达。

以往的研究发现，La蛋白主要与tRNA等RNA聚合酶Ⅲ的转录产物结合并参与这些RNA的转录后加工。

而在病毒感染肺上皮细胞过程中，La能够通过其RRM2结构域与lnc-Cxcl2结合，参与lnc-Cxcl2介导的Cxcl2基因的转录调控。

与这一结果相一致的是，在小鼠大脑皮层神经元中特异性敲除La的表达后，大脑皮层中一些mRNA包括免疫相关基因Ccl6、Ccl9等的表达量也显著增加，说明La的确也能够参与调控RNA聚合酶Ⅱ介导的基因转录。

此外，人CXCL2 基因下游也表达lnc-CXCL2-4-1，在病毒感染人肺上皮细胞过程中，lnc-CXCL2-4-1的表达显著上升，但与在小鼠肺上皮细胞中的发现不同，人lnc-CXCL2-4-1可以通过与La结合调控包括趋化因子在内的多个免疫基因的表达，提示lncRNA在不同物种可能具有不同的表达和作用模式。

该研究的结果为深入了解上皮细胞及趋化因子在炎症反应中的重要功能，阐明非编码RNA与RNA结合蛋白之间的相互作用机制，为病毒感染性疾病的预防和诊疗提供更多的理论基础。