李清泉/徐丹枫发现透明细胞肾细胞癌的潜在治疗靶点

    因此，需要针对 HIF2αlow/− ccRCC 的药物靶点。

    2021年9月29日，复旦大学李清泉及上海交通大学徐丹枫（上海交通大学为第一单位）共同通讯在SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE（IF=17.95）在线发表题为”Aberrant activation of m6A demethylase FTO renders HIF2αlow/− clear cell renal cell carcinoma sensitive to BRD9 inhibitors“的研究论文，该研究为了确定HIF2αlow/− ccRCC 中潜在的药物靶点，该研究构建了一个以表观遗传为重点的单向导 RNA 文库，并在移植了 786-O (HIF2αhigh) 或 Caki-2(HIF2αlow/−) 细胞 的 BALB/c 裸鼠中进行了体内 CRISPR-Cas9 敲除筛选。

    该研究发现 m6A 去甲基酶(FTO) 基因对 HIF2αlow/− 但不是 HIF2αhigh ccRCC 的生长是必不可少的。

    HIF2αlow/− ccRCC 中 FTO 的激活是由细胞内 α-酮戊二酸与琥珀酸的比率增加和通过 m6A 去甲基化稳定含bromodomain蛋白 9 (BRD9) 信使 RNA 引起的。

     RNA 测序和染色质免疫沉淀测序分析进一步表明，SRY-box 转录因子 17 (SOX17) 将 BRD9 招募到与在 ccRCC 发病机制中具有突出特征的基因相关的从头超级增强子，包括 CCND1、VEGFR2、CDC20、SRC 和 MAPK6。

    BRD9 敲低或 BRD9 选择性拮抗剂 I-BRD9 在体外抑制 HIF2αlow/− 但不抑制 HIF2αhigh ccRCC 细胞的生长。

    在携带 HIF2αlow/− ccRCC 细胞系来源的异种移植物和患者来源的肿瘤异种移植物的 BALB/c 裸鼠中，I-BRD9 的给药有效地抑制了肿瘤生长并延长了荷瘤小鼠的存活时间，并且比舒尼替尼更有效。

    总之，这些发现表明 BRD9 是治疗 HIF2αlow/− ccRCC 的药物靶点。

    透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 约占所有 RCC 病例的 85%，这是最常见的肾癌形式。

    I 期 ccRCC 患者的 5 年生存率接近 90%，但 IV 期患者的 5 年生存率