光遗传学升级！研究发现对光线极为敏感的新蛋白SOUL

2020年4月29日发表于Neuron上的一篇文章称，科学家已经开发出一种无需植入便能控制小鼠和猴类神经元活动的微创光遗传学技术。他们发现了一种对光线极为敏感的新蛋白SOUL，并对神经元细胞进行基因编辑，使之产生这种蛋白；随后他们成功让光线穿过小鼠的头骨并改变了小鼠全脑各区域的神经元反应，同时也证明了光可以穿过恒河猴厚实的硬脑膜，到达大脑的表层区域。

“有了这项技术，神经科学研究者今后在动物身上进行光遗传学实验的时候，就可以将受试动物的大脑损伤控制在最小了。猴子模型尤其重要，想要理解人类的高级认知功能、了解这些功能在精神分裂症和阿尔茨海默症等脑部疾病中如何受损，想要研究治疗这些严重脑部疾病的治疗方法，都必须用到猴子模型。”

光遗传学是一种利用光线让某些神经元激活或失活的方法，这些神经元事先经过基因编辑，能够产生一类对光线有反应的视蛋白（opsins）。神经科学家往往利用光遗传学方法来研究不同类型的神经元在各种行为和认知过程中的因果作用，但这项技术有一大缺陷：它一般都需要把光纤植入大脑，而这可能会损伤大脑、造成炎症并增加感染风险。

“此前也已经有一些研究，从各个方面发展了光遗传学刺激神经元的方法，降低其对大脑的损害，但这些方法存在各种限制，它们都不能做到激活大脑的全部区域。而我们这项研究一个主要创新点就在于，我们首次证明有一种方法可以从头骨外部施加光刺激来激活小鼠大脑的任何区域，不管它在什么位置。”麻省理工学院的Robert Desimone（本研究通讯作者之一）解释道。

在最近这项研究中，科学家利用光敏蛋白SOUL成功控制了小鼠外侧下丘脑区域神经元的活动，他们将照明的光纤置于头骨外侧，并没有破坏头骨。随后他们利用电生理记录来监测大脑该区域的神经元反应，以确定这种方法是否有效。

Transcranial Stimulation of SOUL inLateral Hypothalamus (LH) CaMKII+ NeuronsInhibits Feeding Behavior

用蓝光照射时，神经元激活，小鼠下丘脑外侧控制的进食行为就受到了影响；而用橙色光照射时，神经元失活，于是小鼠就恢复了正常进食。此后的进一步分析证实这种方法不会引起大脑炎症或损伤。

到了恒河猴身上，这个技术不得不略作调整，因为猴的头骨比小鼠的要厚得多。科学家们将光纤置入恒河猴的硬脑膜（大脑外围的一层致密的厚膜）外，用来照射大脑。一系列实验表明，借助SOUL光敏蛋白可以成功改变猴子大脑皮层的神经元活动。研究者指出，在此前经研究证明对猴子模型有效的光遗传学方法中，还没有比这种技术更微创的方法（即造成的创伤都比这种技术要大）。

这项技术还有一个惊人的功能：它可以诱发和破坏脑内局部场电位（Local Field Potential, LFP）振荡，亦即神经元节律性的同步电活动（也称脑电波）。而要控制局部场电位振荡来研究其在脑功能中的因果作用，到目前为止还存在很大困难。

“我们一般认为，这些振荡在大脑的记忆、注意、睡眠、决策等诸多功能中都发挥着很重要的作用，而此次研究中我们发现SOUL光敏蛋白可以用来随意开启或关闭这些振荡/脑电波，这一点就非常激动人心。有了它，我们就可以更好地了解这些振荡/脑电波在大脑功能中到底扮演着什么角色。”麻省理工学院的Diego Mendoza-Halliday（本研究共同一作）表示。

基于SOUL的光遗传学技术还有望为未来的研究开辟很多新领域：该技术或许可以用于研究大脑早期发育过程，因为传统方法长期植入光纤对脑组织带来的严重损伤很容易造成大脑早期发育异常，从而影响研究；此外，SOUL蛋白对光的敏感性极高，可用于控制与大脑各种功能相关的大尺度神经回路中的神经元反应；与此同时，SOUL蛋白的控制效果可以保持30分钟以上，这样科学家便能研究动物在不受光纤拘束的自由活动状态下的长期行为。

科学家还将进一步提高SOUL蛋白的敏感度，以便未来能够透过大型动物较厚的头骨来控制神经元的活动，并且到达大脑中更深的区域。这一技术除了有助于揭示动物模型中神经和精神疾病的成因以外，或许今后也有望用于治疗人类的相关疾病。

不过，虽然这项技术降低了光遗传学方法的侵入程度，减轻了其造成的脑损伤，但想要把它应用在临床领域，仍需经过艰难而漫长的探索。

冯国平指出：“我们在把光遗传学相关疗法列入可行的治疗方案之前，必须详细评估此类疗法对患者的潜在风险，尤其不能忽视外源的光敏蛋白在大脑中表达可能带来的风险。”