Sal A 激活 AMPK-SIRT1 信号通路减轻肝脏脂毒性防治非酒精性脂肪性肝病

Frontiers in Pharmacology

近期，浙江中医药大学生命科学学院窦晓兵教授团队在 Frontiers in Pharmacology「IF：5.810， 中科院医学2区」上发表了题为『Activation of the AMPK-SIRT1 pathway contributes to protective effects of Salvianolic acid A against lipotoxicity in hepatocytes and NAFLD in mice』的研究论文，该文以传统中药丹参的主要活性成分丹酚酸A「Salvianolic Acid A, Sal A」为研究对象，首次揭示了Sal A激活AMPK-SIRT1信号通路减轻肝细胞脂毒性，从而改善非酒精性脂肪性肝病「NAFLD」小鼠肝脏脂肪蓄积和肝细胞损伤的分子机制。非酒精性脂肪性肝病「NAFLD」作为一种全球性慢性肝脏疾病，引起学者们的广泛关注，然而目前临床上用于 NAFLD 的治疗方式和药物选择有限，尚未建立最佳的临床用药方法，因此如何有效防治 NAFLD 成为临床医学需要迫切解决的问题。近年来，根据 NAFLD 发病机制中的关键蛋白靶点来筛选安全、高效、低毒的小分子药物已经成为当今防治脂肪肝药物研发的重要方向。窦晓兵教授团队之前报道过中药丹参提取物具有明确的保肝作用，而 Sal A 是一种从丹参中分离出来的活性成分，有研究表明其可以通过改善肝脏炎症和脂质蓄积减轻高脂高糖饮食「HFCD」诱导的 NAFLD 症状。但其确切分子机制和靶点尚未阐明。

窦晓兵教授团队通过本项目研究发现：在体内小鼠实验中，Sal A 可以显著降低 NAFLD 模型小鼠体重及脂肪含量，通过进一步检测发现 Sal A 可以降低 NAFLD 小鼠血浆中甘油三酯、胆固醇等血脂含量和谷丙转氨酶水平；进一步体外细胞实验研究表明 Sal A 预处理能够显著改善棕榈酸诱导的肝细胞死亡。接下来从体内外两方面对 Sal A 的作用机制进行研究，发现Sal A以剂量依赖性的方式激活 AMPK 磷酸化，并利用基因沉默技术证实 Sal A 通过AMPK-SIRT1 信号通路减轻肝脏脂毒性防治非酒精性脂肪性肝病。本研究针对 Sal A 对肝细胞的保护作用提出了一种新的机制，有助于完善中药丹参及其有效成分 Sal A 的药效作用机制，并为临床上治疗 NAFLD 和其他代谢性疾病提供新的思路。此外，窦晓兵教授团队之前首次报道 SIRT3 是自噬的负调节因子，由饱和脂肪酸诱导的 SIRT3 激活会导致肝细胞脂毒性的产生，提示抑制 SIRT3 活化是治疗 NAFLD 及其他代谢紊乱疾病的潜在治疗方案。该团队的另一项研究还证实了肝脏中 VLDLR 表达的上调在酒精性肝病「ALD」的发生和进展中起着至关重要的作用。通过体内外实验均发现长期酒精暴露后，机体氧化应激增强，肝细胞中的 Nrf2 通路被激活，在诱导 VLDLR 上调中发挥关键作用，参与 ALD 发病机制。这一发现为肝脏 VLDLR 可能是治疗 ALD 的一个潜在治疗靶点提供证据，为 ALD 治疗提供新思路，对开发治疗 ALD 的新药及疾病防治具有重要意义。