谢黎炜团队揭示机器学习助力铁代谢紊乱相关疾病的早期无创辅助诊断

来源：iNature

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铁元素是个体生长、细胞代谢和免疫反应所必需的微量元素。铁稳态的失调与各种疾病的发生和发展息息相关：铁缺乏会导致宿主发育迟缓，而铁过载更易引发炎性反应, 还可能与癌症的发生发展密切相关。多项研究表明，铁失衡会导致肠道菌群的改变，进而改变微生物多样性，增加病原体丰度并诱导肠道炎症的发生发展。在近数十年的筛选研究中，研究人员尚未系统地研究铁与肠道菌群之间的关系，也缺乏无创、方便且精准评估组织中铁水平的方法。

2020年1月7日，谢黎炜研究员团队（广东省微生物研究所、南方医科大学珠江医院）在国际著名期刊The FASEB Journal 在线发表题为“Fecal microbiota as a noninvasive biomarker to predict the tissue ironaccumulation in intestine epithelial cells and liver”的研究论文，该研究利用C57小鼠构建了铁紊乱动物模型，结合机器学习算法可以精确地预测肠上皮细胞和肝脏的铁水平，并可能作为一种无创方式用于铁代谢异常相关疾病的早期辅助诊断。相关研究成果已申请中国发明专利（专利号：201910309446）

铁是公认的人体必需的微量元素之一，参与机体生长发育、氧气运输等多种生理生化过程。当宿主体内的铁摄入不足或摄入过量，就会造成铁稳态失衡，进而危及宿主生命健康。值得注意的是，小肠作为宿主体内铁的主要吸收场所，并不能完全将铁吸收，而相当一部分铁在结肠中与肠道菌群发生密切的交互作用，并影响肠道菌群的生态系统，从而进一步调节宿主的健康和代谢。多项研究表明，铁可能会对肠道细菌产生交互影响，导致宿主发生低度炎症。一项在发展中国家针对婴儿人群的研究表明“铁对肠道菌群以及诱导肠道病原体和炎症产生了不利影响”。而在科特迪瓦的小学生中，发现铁导致肠杆菌的富集，导致低度炎症和乳杆菌的减少。然而，目前的研究主要通过评估肠道上皮细胞连接，宿主免疫功能和系统性炎症，大多针对铁作用肠道微生物的影响进行了表型观察，缺乏系统地阐明铁在肠道菌群上的作用。随着近年来高通量测序和生物信息学分析的发展，如何利用新型手段系统的分析这一影响，还尚待探索。因此本研究首次将高通量扩增子测序与生物信息学分析相结合，利用机器学习技术来系统地研究铁对肠道菌群的影响，并建立饮食中铁的有效性与肠道菌群之间的潜在联系，为指导铁元素的补充、机体对铁元素的利用、以及其与健康的联系提供了深入的理论基础和实践指导。

本研究首先基于AIN93G饲料与铁剂构建了缺铁、正常和铁过载的C57小鼠模型，并利用16S测序分析发现，不同铁剂复合饲料处理下的小鼠肠道菌群在多样性、菌群结构和共发生网络上造成了非常明显的区别。其中α和β多样性与菌种分布与实验分组有着明显的线性趋势。

研究继续将小鼠体内的表型数据与肠道菌群进行冗余分析发现，表型数据可以解释门水平肠道菌群26.72%的变异性。根据蒙特卡罗置换检验，铁相关的数据与小鼠肠道菌群门水平数据密切相关，而与体重等数据不相关，并且Anosim检验（R = 0.537 ,P < 0.0001）进一步揭示小鼠体内肠道菌群的变化是由铁剂造成的，而非其他干扰因素。

由于传统的差异性分析难以真正筛选出铁对于肠道菌群的最关键的影响，因此研究利用随机森林交叉验证的方式，筛选5株与铁密切相关的关键菌群，并成功优化LASSO模型基于肠道菌群数据，准确预测出小肠（R2=0.997，MAE=0.69）和肝脏（R2=0.96，MAE=3.57）的铁含量。 

综上所述，饮食中的铁可以对肠道菌群构成深远的影响，而这种密切的关联可能作为一种无创方式在临床上用于铁代谢异常相关疾病的早期辅助诊断。

本文第一通讯作者谢黎炜研究员是广东省科学院和广东省微生物研究所海外高层次人才引进的肠道微生态与健康学科带头人，博士生导师，南方医科大学珠江医院及新乡医学院公共卫生学院特聘教授，主要开展肠道微生态与代谢疾病等健康相关的研究，研究涉及但不限于转基因动物、临床医学转化，分子细胞生物学等基础学科及高通量测序、多组学联合分析等生物信息学。