袁增强、程金波联合团队为靶向神经炎症治疗AD提供证据

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD），又叫老年性痴呆，是最主要的神经退行性疾病，目前其发病机制尚未阐明，临床更缺少有效的治疗手段。AD临床主要表现为渐进性认知功能障碍、精神障碍和行为异常等症状，其患病率随着年龄的增高而不断增加。β-淀粉样蛋白（β-Amyloid，Aβ）的过度沉积和Tau 蛋白的过度磷酸化是AD重要的病理特征，也被认为是造成神经损伤的重要原因，同时这些过程均与钙稳态密切相关，因而逐渐形成了AD的钙稳态假说。该假说认为Aβ可以引起神经细胞钙内流，从而产生过多的活性氧，活性氧反过来促进Aβ的形成，最终造成神经细胞死亡。然而，目前钙稳态在小胶质细胞激活以及神经炎症中的作用还很不清楚。

近日，军事医学研究院袁增强教授、中央民族大学程金波副教授团队在AD致病机制方面取得重要进展，研究成果以 Microglial Calhm2 regulates neuroinflammation and contributes to Alzheimer’s disease pathology 为题于2021年8月25日在线发表在Science Advances上。近年来，钙稳态调节蛋白在AD中的作用受到越来越多的关注。该家族共包括3个成员，分别是Calhm1， Calhm2以及Calhm3，其中Calhm1可以调控神经元的钙稳态，其突变体P86L与AD的发生密切相关【1】。团队前期研究发现Calhm1并不在小鼠脑内表达，敲除小鼠也未表现出明显的认知损伤【2】；Calhm2广泛表达在小鼠脑内，Calhm2敲除可以抑制星形胶质细胞ATP释放并引起小鼠出现抑郁样表型【3】。后续研究表明Calhm1主要表达在II型味蕾细胞并调控ATP的释放和味觉【4】，目前Calhm2的蛋白结构已被解析【5, 6】，但Calhm2在AD中的作用却并不清楚。

在本项研究中，该团队发现钙稳态调节蛋白Calhm2在临床AD患者以及AD动物模型小鼠中显著上升；进一步利用Calhm2全身敲除小鼠 (Calhm2 KO)、神经元条件性Calhm2敲除小鼠 (Calhm2flox/flox;CamKIIα-iCre)、小胶质细胞条件性Calhm2敲除小鼠 (Calhm2flox/flox:Cx3cr1-CreER)，结合AD动物模型 (5×FAD) ，明确了小胶质细胞中Calhm2缺失显著降低小鼠脑内Aβ沉积以及神经炎症水平，显著改善AD模型小鼠的认知障碍；分子机制方面，通过微量基因组学、细胞膜电流检测、钙信号检测、免疫组织化学等方法，发现Calhm2敲除显著降低了小胶质细胞的炎症激活能力，增加了其吞噬能力；同时这一过程与Calhm2调控小胶质细胞内的钙内流以及P2X7的功能密切相关。本研究明确了Calhm2在小胶质细胞激活中的重要作用，丰富和拓展了AD领域中的钙稳态理论；进一步揭示了神经炎症发生的分子机制，为靶向神经炎症治疗AD提供了重要靶点和潜在的干预策略。

来源：brainnews