利用药代动力学/药效动力学 优化中国艾滋病患者的药物治疗方案

药学进展  |   2021-08-30 17:00

利用药代动力学/药效动力学优化中国艾滋病患者的药物治疗方案

艾滋病患者需要终生进行药物治疗。我国常用的抗人类免疫缺陷病毒(HIV)药物主要有依非韦伦、替诺福韦、奈韦拉平、拉米夫定、齐多夫定、洛匹那韦 / 利托那韦等。为了明确国产抗反转录病毒药物在中国人群的药代动力学 / 药效动力学(PK/PD)特性,进一步明确和优化治疗方案,开展中国成人 HIV 感染者服用抗反转录病毒药物的 PK/PD 系列研究,结果表明这些药物在中国 HIV 感染患者的 PK 参数和安全性与外国人群不尽相同,主要表现为峰浓度(C max)和药时曲线下面积(AUC)较高,表观清除率(Cl/F)较低,肝毒性、皮疹、骨骼和肾脏毒性等不良反应发生率较高,其原因可能与体质量和不同种族人的药物遗传学差异有关,提示应根据中国人的 PK/PD 特点调整给药方案。综述 5 种常用抗反转录病毒药物的 PK/PD,以期为优化中国 HIV 感染者的临床治疗提供参考。

艾滋病即获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunodeficiency syndrome,AIDS),其病原 体为人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)。国家卫健委公布的传染病疫情数据显示,我国 2020 年因 AIDS 死亡人数为 18 819 例,AIDS 是当年我国致死人数最多的传染病 [1]。尽管高效联合抗反转录病毒治疗(highly active antiretroviraltherapy,HAART)的应用大大减少了因单一用药产生的耐药性,但目前 AIDS 尚无法根治,患者仍需终生服药。长期服用抗反转录病毒(antiretroviral,ARV)药物的安全性和有效性仍未明确。

我国常用的免费 ARV 药物主要包括:核苷类反 转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs)齐多夫定(zidovudine,AZT)、拉 米 夫 定(lamivudine,3TC)、 替 诺 福 韦 酯(tenofovir disoprox,TDF);非核苷类反转录酶抑制剂(non-NRTIs,NNRTIs)奈韦拉平(nevirapine,NVP)、依非韦伦(efavirenz,EFV);蛋白酶抑制剂(protease inhibitors,PIs)洛匹那韦 / 利托那韦(lopinavir/ritonavir,LPV/r);其余 3 类药物即整合酶链转移抑制剂、膜融合抑制剂和趋化因子受体 5 抑制剂应用较少。现阶段,我国 ARV 药物主要以国产仿制药为主,给药方案主要参考国外已有的数据。但这些药物在中国 HIV 感染者中的药代动力学(pharmacokinetics,PK)和药效动力学(pharmacodynamics,PD)研究较少。为了证实国产抗病毒药物的疗效,优化中国人群的 AIDS 治疗方案,在国家科技部“十五”“十一五”“十二五”“十三五”攻关项目的支持下,笔者团队进行了利用 PK/PD 优化抗 HIV 治疗系列研究,提出了“效优、价廉、低毒”的中国方案。本文概述 5 种常用 ARV 药物的PK/PD 研究结果,以期为临床实际用药提供参考。

1 依非韦伦 

EFV 是一线抗反转录病毒治疗(antiretroviraltherapy,ART) 方 案 的 常 见 组 成 药 物, 与 其 他NNRTIs 相比,EFV 曾被认为具有更好的有效性和安全性。然而,随着研究的深入发现,EFV 的不良反应特别是神经精神不良症状日益凸显,因此在大多数发达国家 EFV 不再被推荐作为一线治疗药物,但由于其价格低廉,仍是经济不发达国家的一线抗HIV 药物之一 [2]。EFV 也是《中国艾滋病诊疗指南(2018 版)》推荐的成人及青少年初治患者的治疗方案组成药物。EFV 的常规推荐剂量为 600 mg·d-1,每日 1 次,有效血药浓度(治疗窗)为 1~4 mg·L-1,超过治疗窗上限可能增加因不良反应而停药的风险。 

Dickinson 等 [3] 对 EFV 400 mg·d-1(每日 1 次)与 600 mg · d-1(每日 1 次)给药方案治疗 HIV 感染者的 PK/PD 研究结果显示,治疗 96 周时 EFV 400mg 组和 EFV 600 mg 组的血浆 HIV RNA 小于 200拷贝 /mL 的患者比例分别为 97% 和 99%,认为将EFV 每日剂量减至 400 mg,不仅降低了不良反应的发生率及由此导致的停药率,且无损其持久疗效,药费也得以降低。笔者团队研究发现,455 例中国AIDS 患者接受 EFV 600 mg · d-1(每日 1 次)治疗48 周,患者服药后 12 h 血药浓度(concentration at12 h,C12)超过建议治疗窗上限(4 mg · L-1)的比例为 43.8%;特别是低体质量(< 60 kg)患者,其C12明显高于体质量非低于60 kg的患者(P=0.05);不良反应方面,16.3% 患者在观察期间出现神经精神症状,包括头晕(15.2%)、失眠或异梦(3.1%)和抑郁(0.2%),皮疹、肝毒性和血脂异常的发生率分别为 6.8%、13.6% 和 8.1%,提示中国人应用小剂量 EFV 的必要性 [4]。在此基础上,笔者团队开展了中国患者使用 400 mg · d-1 EFV(每日 1 次)的稳态 PK/PD 研究,结果显示,该方案能够满足治疗窗(1 ~ 4 mg ·L-1)的治疗需求(93.67% 样本浓度在治疗窗内),临床疗效良好 [5]。

多项研究显示,服用 EFV 的患者存在个体、种族和遗传差异,可能导致其疗效和毒性难以预测 [4, 6-7]。Chaivichacharn 等 [6] 研 究 证 实,CYP2B6基因多态性是 EFV PK 特性个体间差异的主要影响因素;合并使用利福平和患者体质量是影响 EFV 表观清除率(clearance,Cl/F)的显著协变量。

2 替诺福韦酯 

基于临床试验提供的有效性和安全性数据,TDF 于 2001 年被美国食品和药品管理局(FDA)指定为HARRT疗法的药物之一,也是世界卫生组织《艾滋病抗病毒治疗指南(2019 年版)》和《中国艾滋病诊疗指南(2018 版)》推荐的初始 ART 骨干药物之一。Du 等 [8] 研究发现,中国 HIV 患者的 TDF24 h 药时曲线下面积(area under curve,AUC24)可能大于乌干达成年受试者(4 074.7 ng · h · mL-1 vs1 768 ng · h · mL-1);与西方人群相比,中国患者服用 TDF 后表现出吸收速度相似 [ 达峰时间(tmax):1.3 h vs 0.75 ~ 2.0 h]、血浆暴露水平较高(AUC24:4 074.7 ng ·h ·mL-1 vs 2 762 ~ 3 740 ng · h ·mL-1)、消除缓慢 [ 半衰期(t1/2):21.8 h vs. 13.80~16.40 h] 的特性。这些 PK 参数的差异可能与中国人体质量普遍较轻相关,同时也不能排除人有机阴离子转运蛋1(human organic anion transporter 1,hOAT1)、多药耐药相关蛋白 2(multidrug resistance associatedproteins 2,MRP2)和 MRP4 等基因多态性的种族差异影响 [9]。研究发现,较高的 TDF 暴露水平与年龄的增长有关(年龄每增加 10 岁,TDF 暴露水平增加 1.21 倍;P = 0.000 7)和较低的身体质量指数(body mass index,BMI)相关(BMI 每下降 10%,TDF 暴露水平增加 1.04 倍)[10]。

中国患者较高的 TDF 血浆暴露水平可能带来不利的临床结果。针对中国人群开展的有关 TDF肾脏-骨骼毒性的观察性研究发现,较高的 TDF 血浆暴露将加重对骨骼和肾脏的危害,尤其当 TDF与 LPV/r 合用时,患者骨吸收标志物 I 型胶原交联C 末端肽(CTX)水平较 TDF 与其他 ART 药物联用时增加了近 60%,且远高于非中国人的 CTX 水平(高 25% ~ 35%);此外,受试者血清肌酐水平和对照组 [ 接受司他夫定(stavudine,D4T)/AZT +NVP+3TC 治疗患者 ] 相比显著升高,肾小球滤过率明显降低 [11-12]。Hu 等 [13] 考察了 TDF 在 14 例中国健康志愿者体内的 PK 发现,与西方健康受试者具有总体相似的 PK 特征,但峰浓度(maximumconcentration,Cmax)和 tmax 有 8%~21% 的差异。

最近,有研究者考察 ART 药物联用和 TDF 单药治疗在孕妇中 PK 的变化后发现,无论是联合用药还是单药治疗,妊娠对 TDF PK 的影响是相似的,表现为血浆暴露水平降低;但当 TDF 和利托那韦 /蛋白酶抑制剂(r/PIs)联用时,血浆暴露水平的降低幅度小于 TDF 单药治疗或 TDF 和非 r/PIs 药物联合治疗;接受 TDF 和 r/PIs 联合治疗的孕妇,TDF血浆暴露水平仍在非孕妇的 TDF 血浆暴露水平可接受范围之内,意味着该组合方案有望在妊娠期安全有效使用 [14]。

3 奈韦拉平 

NVP 是自 1988 年来首个被 FDA 批准用于儿童的 NNRTI,并于 2003 年开始在我国使用。尽管NVP 较易发生耐药性,但由于它的相对疗效好和价格低等优势使其仍在一些资源有限国家被应用 [15]。笔者团队研究发现,NVP 在中国患者中的 PK 与非中国人(白种人和黑种人)有较大差异,主要表现为 Cmax 较高(10.09 mg · L-1 vs 5.22 ~ 8.5 mg · L-1),t1/2 较长(20.24 h vs 15.02 ~ 16.0 h),Cl/F 明显降低(0.47 L · h-1 vs 3.0 ~ 4.19 L · h-1),AUC12 有所增加(92.82 ng·h·mL-1 vs 50.79~80.69 ng ·h ·mL-1),这可能与体质量差异有关,本研究对象平均体质量小于白种人(62.33 kg vs 76.30 kg)[16]。NVP 血浆浓度过高可能会导致较高的肝毒性和严重的副作用。在中国 HIV 感染者中 NVP 200 mg/ 次、每日 2 次给药方案的肝毒性发生率高于西方和非洲人群(71% vs0% ~ 11%),约 23% 的中国 HIV 患者在初始治疗12 周内出现严重肝毒性 [17-18]。皮疹是 NVP 治疗过程中主要的不良反应,是限制 NVP 广泛应用的重要原因之一。寇惠娟等 [19] 对 770 例中国 HIV 患者的研究发现,皮疹总发生率(18.83% vs 10.20%)、中度皮疹发生率(8.70% vs 6.72%)和重度皮疹发生率(1.82% vs 0.70%)远高于非洲地区回顾性研究报道 [20];此外,该研究发现,皮疹发生前的 NVP血浆随机浓度、谷浓度(Cmin)和 Cmax 均明显高于未发生皮疹的患者,推断 NVP 血药浓度较高可能是引发皮疹的主要原因。由此提出一个假设:在中国 HIV 感染者中减少 NVP 剂量有助于降低皮疹的发生率,提高患者治疗依从性。

Kou等[21]比较了中国HIV患者NVP导入期(200mg/ 次、每日 1 次)和稳态期(200 mg/ 次、每日 2 次)的血药浓度,结果显示导入期 Cmin 和 Cmax 分别为 4.26mg·L-1 和 5.07 mg·L-1,高出推荐的有效治疗浓度下限(3.0 mg ·L-1)约 40%,提示 NVP 200 mg/ 次、每日 1 次给药方案在中国患者中可以达到抑制 HIV 病毒的效果;而导入期血浆峰谷浓度显著低于稳态期血浆峰谷浓度(Cmax:6.51 mg·L-1,Cmin:6.15 mg·L-1;P < 0.001)的结果提示 NVP 200 mg/ 次、每日 1 次给药方案可降低不良反应发生率。

4 拉米夫定 

3TC 于 1998 年在中国上市,2005 年开始应用于 AIDS 治疗,是《中国艾滋病诊疗指南(2018 版)》推荐的成人及青少年初治患者抗病毒疗法的骨干药物之一,推荐的口服剂量为 150 mg/ 次、每日 2 次300 mg/ 次、每日 1 次。Du 等 [9] 研究发现,这2 种给药方式所产生的 Cmin 和 Cmax 存在明显差异(Cmin:0.12 mg·L-1 vs 0.05 mg·L-1,P < 0.05;Cmax:1.61mg · L-1 vs 2.23 mg · L-1,P < 0.05),其他 PK 参数差异无统计学意义。这 2 种给药方案下的 3TC 暴露水平相差不大,每日给药 2 次的血药浓度更加稳定,但每日 1 次的方案可能更利于患者依从性的提高。Ye 等 [22] 研究认为,中国患者 3TC(300 mg/ 次、每日 1 次和 150 mg/ 次、每日 2 次)的 t1/2 相比西方人群更短(2.62 h 和 3.32 h vs 6.1 h 和 7.9 h),AUC24 也更低(13.00 μg · h ·mL-1 和 11.76 μg · h·mL-1vs 17.09μg · h ·mL-1 和 16.64 μg · h ·mL-1)。Li 等 [23] 对 28 例中国男性健康受试者服用 3TC 后的 PK 特性进行研究发现,中国受试者的 t1/2(4.9 h)明显长于印度受试者(2.13 h),略短于白种人受试者(6.5~9.5 h);该研究采样持续至给药后 24 ~ 36 h,而在采样持续至给药后 48 h 的研究中得到的 t1/2(11.5~15.7 h)较长 [24-25];此外,表观分布容积(Vd/F)在不同国家受试者之间也存在差异,这可能与不同国家受试者的饮食习惯和体质量差异有关,不同受试者的 t1/2 和Vd/F 的顺序均为白种人>中国人>印度人;受试者血清尿酸、总胆红素和间接胆红素水平升高,但这些不良反应均表现为轻微且无临床意义,且受试者恢复迅速,然而这些异常的实验结果在其他研究中未见说明,有待后续研究评估。谢朋飞等 [26] 对中国健康受试者的研究发现,空腹或餐后口服 3TC 300mg/ 次、每日 1 次后,患者 14 d 内的不良反应发生率分别为 54.17% 和 52.17%,主要表现为高甘油三酯血症、尿路感染、上呼吸道感染等,高于说明书 [27]中记载的不良反应发生率。

一项对多种族 HIV 感染者(70% 白种人、21%非洲人、9% 其他)的研究显示,在 3TC 150 mg/ 次、每日 2 次的给药方式下,开始治疗后第 8、16、24、36、44、52、64、72 和 80 周,女性的外周血单核细胞内三磷酸 3TC 平均浓度比男性高 1.6 倍(P = 0.003),而二者的血浆 3TC 浓度相似,说明 3TC 磷酸化程度存在性别差异 [28]。最近有研究发现,山梨醇(一种常见液体赋形剂)对 3TC 的 Cmax和 AUC0-24 的影响显著,并且会延迟 tmax(3TC 300mg:0.75 h;3TC 300 mg + 山梨醇 13.4 g:1.26 h);该研究将受试者分为单独口服 3TC 300 mg 组以及同时口服 3TC 300 mg + 山梨醇 3.2 g、10.2 g 和 13.4 g 组,结果表明 3TC 的血浆暴露水平呈山梨醇剂量依赖性减少,即山梨醇剂量越高,3TC 的 Cmax(与单独口服相比分别降低 28%、52% 和 55%)和 AUC24(与单独口服相比分别降低 20%、39% 和 44%)越低 [29]。

5 齐多夫定 

AZT 于 1987 年在美国上市,是世界上首个获得 FDA 批准生产的抗 HIV 药物。目前 AZT 是《中国艾滋病诊疗指南(2018 版)》推荐的成人及青少年初治患者的替代治疗方案组成药物。Liu 等 [30] 研究发现,在中国 HIV 感染者中 AZT 的 Cmax(1.06mg ·L-1)高于非亚洲人(0.20 mg ·L-1),且男女 PK参数之间存在差异,男性 t1/2(1.02 h)明显小于女性(1.55 h)且有较高的清除率(男性:262.60 L·h-1,女性:195.85 L · h-1);女性较轻的体质量(女:57.00 kg,男:69.40 kg)可能导致了其具有较高的Cmax 和较低的清除率。Ofotokun 等 [31] 研究也证实,在 AZT 200 mg/ 次、每日 2 次的给药方案下,女性HIV 患者发生 AZT 相关毒性的风险较男性 HIV 患者更高。33 例(男 29 例、女 4 例)初治成年 HIV感染者服用 AZT 300 ~ 450 mg/ 次、每日 2 次的研究表明,开始治疗后第 8、16、24、36、44、52、64、72 和 80 周,女性的外周血单核细胞内三磷酸AZT 平均浓度比男性高 2.3 倍,说明 AZT 磷酸化水平存在显著的性别差异 [28]。值得注意的是,当 3TC和 AZT 同时使用时,中国患者发生严重(3 ~ 4 级)中性粒细胞减少症的发生率为 16% [32],比其他种族人群(白种人、黑种人)的发生率(4%)[33] 高 4 倍,认为可能和中国患者服用高剂量 AZT 和低体质量有关,尤其是女性患者。 

6 结语 

与其他种族相比,中国患者服用常用 ARV 药物具有不同的 PK 以及安全性特性,主要体现为 Cmax和 AUC 较高,Cl/F 较低,某些不良反应的发生率也有所升高。这些结果提示,在外国人群中建立的给药方案未必适合中国人群,PK/PD 特性的种族差异应得到充分重视。有必要在前期提出的“中国方案”的基础上,进一步根据中国人特有的生理和遗传特性优化ART方案,以期实现ARV药物的个体化给药,维持疗效的持久性,改善药物治疗的安全性,同时降低治疗成本。

来源:药学进展

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