用葡萄酒成分调控肿瘤免疫治疗

 叶海峰供图

本报讯（记者秦志伟）华东师范大学医学合成生物学研究中心研究员叶海峰团队开发出通过葡萄酒固有生物活性成分白藜芦醇调控的基因表达装置，并率先应用于可控肿瘤免疫治疗中，实现T细胞活性的精准控制。相关研究近日发表于美国《国家科学院院刊》。

白藜芦醇是一种有益于人类健康的非黄酮类多酚化合物，是一种安全的天然小分子，可被设计用于基因表达调控开关。实际上，除了存在于葡萄中外，白藜芦醇同样普遍存在于花生、虎杖等植物中，具有抗氧化、抗炎、抗癌及心血管保护等作用。在这之前，白藜芦醇已被广泛用于保健品、化妆品、饮料、食品等领域。

嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T疗法）通过改造患者自身的T细胞使其能够识别肿瘤抗原，进而消除肿瘤细胞，被认为是最有潜力攻克癌症的疗法之一。特别是2012年使用CAR-T治疗白血病成功的案例更是点燃了科学家探索CAR-T疗法和推广其临床应用的热情。

然而，随着临床研究的深入，CAR-T疗法带来的副作用让人始料未及。叶海峰向《中国科学报》介绍，尽管CAR-T疗法可以快速识别并杀伤肿瘤细胞，但T细胞快速且剧烈的响应过程会引发大量细胞因子的释放，导致细胞因子风暴、肿瘤溶解综合征等致命副作用。

解决细胞因子风暴最有力的策略是控制CAR-T细胞活性，而如何安全、精准控制其活性是全球科学家共同面临的挑战。

“以‘功能开关’模式控制工程化T细胞，可以减轻CAR-T疗法毒副作用。”叶海峰说。

于是，叶海峰团队以临床问题为导向，以白藜芦醇为突破口，利用6年多的时间，设计构建由白藜芦醇调控的转基因表达系统，通过白藜芦醇调控T细胞中CAR的表达与抑制，从而实现可控CAR-T细胞免疫治疗。

为了通过功能关闭/开启模式实现更安全的肿瘤免疫治疗，研究人员分别构建了白藜芦醇调控转基因表达的抑制系统和诱导系统，并利用白藜芦醇响应的反式激活因子和反式阻遏蛋白分别开发抑制（RESrep）和诱导（RESind）转基因表达控制装置。

经优化后，装置可控制人源T细胞的CAR表达和CAR介导的抗肿瘤免疫治疗功能。

进一步研究证明，在原代T细胞和异种移植肿瘤小鼠模型中，RESrep-CAR装置可有效抑制T细胞活化。不仅如此，研究人员也证明RESind-CAR装置可通过对白藜芦醇浓度改变实现对T细胞活化的微调和可逆控制。

“在白血病小鼠模型中，通过口服或者腹腔注射白藜芦醇都可以精准调控CAR受体表达T细胞对肿瘤细胞的杀伤，从而延长小鼠的生存时间。”叶海峰说。

研究团队成功构建了白藜芦醇调控转基因表达的抑制系统和诱导系统，为合成生物学研究增添了一个有力的基因控制工具。此外，该研究所构建的白藜芦醇调控基因表达系统同时可用于精准调控任意基因编码的治疗性蛋白和其它精准可控的药物递送，为未来基于基因和细胞治疗的精准医学提供了一种安全可控的新工具。

相关论文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2106612118