成体干细胞的简单使命：有丝分裂，取而代之

来源：BioArt

原文丨Yorick Post、Hans Clevers

编译 | 我的闺蜜老红帽

责编 | 兮

干细胞指的是没有完全分化的，具有再生成为各类组织器官潜在功能的细胞。干细胞基础研究在组织器官移植，胚胎发生发育、药理和药物研发等等方面具有重大意义。2019年8月1日，来自荷兰的干细胞专家Yorick Post和Hans Clevers就近年来干细胞领域的进展做了点评、总结和展望。

干细胞的起源：造血干细胞

六十多年以来，无数科学家前赴后继，让我们对造血干细胞这一分布广泛、意义重大的干细胞类型有了一定了解（相关阅读：被遗忘的干细胞研究先驱丨致敬Ernest McCulloch和James Edgar Till）。这是一类用于维持机体血细胞数目和比例稳定，数量相对稀少，具有相同的遗传背景，并且可供移植的细胞。 

造血干细胞有两个特点：一是具有一系列特异表达的表面分子，即通过检测细胞是否表达CD133、CD34、Lgr5、c-kit、Sca-1等等，就基本上可以确定，它是不是造血干细胞；二是不对等分裂，即造血干细胞进行有丝分裂时，不是分裂成完全相同的两个新的干细胞，而是一个新的干细胞和一个子细胞，这个子细胞通常是一些高度分化细胞的前体细胞【1】。

干细胞研究的发展：成体干细胞

接下来，科学家们关注的是：我们身体的其它组织器官，是否也存在类似造血干细胞的成体干细胞呢？答案是肯定的，我们的皮肤、肝脏、肺脏、消化道等都存在成体干细胞。这也是“我们的身体每18个月会全部更新一回”的生理基础。那么，这些干细胞是否和造血干细胞具有相同的特点呢？

成体干细胞的分子标志

各器官的成体干细胞是否可以直接套用造血干细胞的分子标志呢？由于以往学者想当然地直接套用，出现了“心肌干细胞”这一乌龙事件。目前的研究认为，有些分子，比如Lgr5，的确表达于绝大多数成熟干细胞，而其它则不然。寻找和定义新的，准确的，高效的分子标志，也是目前干细胞研究的重点之一。

成体干细胞的分裂

对于分裂，绝大部分已知的成体干细胞的确进行不对等分裂。并且，根据分裂速率和频率的差异，可以人为的分为活跃干细胞和静息干细胞两类。 

科学家们通常以细胞生存周期是否超过6个月为标准，定义特定脏器是频繁更新器官还是非频繁更新器官。皮肤、消化道上皮等频繁接触外界刺激的组织器官，通常是频繁更新器官，驻留大量活跃干细胞；而肝脏、肌肉等在正常生理状况下，基本上接触不到外界刺激，通常是非频繁更换器官，往往存在静息干细胞。

1.活跃干细胞

活跃干细胞的研究目前集中在皮肤【2】，喉咙【3】，肠道上皮【4，5】，肠胃腺体【6】和睾丸【7】。其作用方式，可以用下图表示：成体干细胞通常会聚集在称作“干细胞微环境（niche）”的区域，在这里有两类细胞，基底细胞接收外界的分化信号，并传递给干细胞，干细胞随之进行分裂，分裂出的前体细胞渐渐富集到所需区域，最终成为高度分化的，替代原来坏死脱落的体细胞。皮肤不断更新换代，这一过程也循环往复。

2.静息干细胞

静息干细胞就复杂的多了。这一概念最初还是在造血干细胞中提出，绝大部分造血干细胞处于G0期，并且，99%会极有规律的，每两个月进行一次分裂【8】。

平滑肌周围存在一类卫星细胞，生理状态时，这些细胞处于静息状态；但在肌肉发生损伤时，这些卫星细胞就会分裂，分化，最终成为成熟的肌肉细胞，从而修复损伤肌肉【9，10】。而肠道Lgr5阳性的细胞呈现明显的干细胞特征【11】，当然了，位于Paneth细胞之上4号位置并表达Bmi1【12】等分子标志的+4细胞，是否是真正的肠道成体干细胞，还是某些肠道细胞的前体细胞或是未成熟状态的干细胞，仍有待进一步研究定义。

多能干细胞和前体细胞：后干细胞时代

在有些器官或者组织中，存在“后干细胞微环境”这一结构。其间驻留的，不是真正的成体干细胞，而是成体干细胞分裂一代或数代而形成的多能干细胞或是前体细胞。这一结构，目前在肝脏、胃黏膜以及肺脏中研究较多，接下来，我们一一介绍。 

1.肝脏

肝脏具有超强的再生能力，再重外伤，两个月，宛若新生【13】。这主要基于两个机制：一是肝脏周围静脉驻留大量以Axin-2阳性为标志的成熟肝脏细胞，一旦肝脏出现问题，这些细胞就会迅速反应，查漏补缺【14】。二是如下面A图和B图所示，在发生病毒入侵或者是遗传缺陷这样相对慢性的损伤时，胆管周围就会富集细胞质较少的，以表达Epcam或者Sox9为标志的卵圆细胞【15，16，17】。这些细胞可以最终分化为肝细胞或者胆管细胞，从而完成肝脏迅速而有效的修复【18】。 

2.胃黏膜 

胃黏膜的腺体凹陷处，存在大量以分泌胃蛋白酶原【19】和表达干细胞分子标志Troy【20】和Lgr5【21】为特点的胃主细胞。如下图C所示，这些细胞行使着缓慢更新其它胃腺细胞的功能，待机时间往往长达一年。当然了，在损伤情况下，比如化疗药物刺激，胃主细胞的增殖分化速率就会大大增加。 

3.肺脏 

肺脏可以分为气管和肺泡两部分。气管负责吸收氧气，肺泡负责氧气-二氧化碳气体交换。 

在气管中，纤毛细胞负责过滤粉尘，细菌等固体颗粒，而内分泌细胞则负责分泌粘液和抗菌肽，附着固体颗粒并排出体外。在这些成熟细胞层下，有一层基底细胞，在需要情况下，就会分化为纤毛细胞或是内分泌细胞【22，23】。 

在肺泡中，如图D所示，1型细胞负责进行肺泡和毛细血管之间的气体交换，而2型细胞不仅可以分泌表面活性剂，维持张力，保护肺泡，还可以分化为1型细胞，从而起到干细胞作用【24，25】。并且，这一过程，是通过传统的Notch【26】和BMP【27】信号通路实现的。

干细胞研究的未来

从上面讲述可以看出，各组织器官大小不同，结构各异，直接套用已然研究相对成熟的造血干细胞系统并不合适。所以，研究不同组织器官的干细胞，需要分别考虑，因地制宜。 

在这篇综述中，作者已经讨论过肌肉、皮肤、肠道、肝脏、肺脏等等组织器官，但这些还远远不够。比如通常认为，神经细胞在发育成熟后就会一成不变，工作下去，这也是我们记忆等大脑功能的生理基础。但是，在肠道中，却存在一类神经干细胞，可以分化为成熟的神经细胞。 

除了发现和定义新的成体干细胞，这些细胞的功能和调控机制也是研究重点。比如之前提到的肠道神经干细胞如何增值分化，如何与其它细胞相互作用，如何影响肠道蠕动和应激等基本功能等等问题，仍旧知之甚少。

随着单细胞测序等新技术的发展和推广，干细胞研究也进入飞速发展时期。但革命尚未成功，仍需无数科研人员投入精力，奉献热情，继续努力。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.07.002

制版人：小娴子

参考文献

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