武汉大学吴旻、舒红兵揭示表观遗传失调诱导组蛋白H3易位到细胞质中

在真核细胞中，染色质的核心成分，如组蛋白和 DNA，被包裹在细胞核中。细胞核的成分泄漏到细胞质中会引起病理效应。然而，潜在的机制仍然难以捉摸。

2021年8月7日，武汉大学吴旻及舒红兵等多团队合作在Advanced Science 在线发表题为“Epigenetic Dysregulation Induces Translocation of Histone H3 into Cytoplasm”的研究论文，该研究报告了哺乳动物细胞中染色质失调 (CLIC) 诱导的细胞核分子的细胞质定位。 

H3K9me3 被小化学物质抑制、HP1α 敲低或 H3K9 甲基化酶 SETDB1 的敲除诱导形成含有组蛋白 H3.1、H4 和胞质 DNA 的细胞质点，进而激活炎症基因和自噬降解。自噬缺陷可挽救 H3 降解，并增强炎症基因的激活。MRE11 是 MRN 复合体的一个亚基，在异染色质失调后进入细胞质。MRE11 或 NBS1 的缺乏，但不是 RAD50，会抑制细胞质中的 CLIC 斑点。MRE11 耗竭抑制 HP1α 缺乏增强的肿瘤生长，表明 CLIC 与肿瘤发生之间存在联系。这项研究揭示了异染色质失调诱导核物质易位到细胞质中的新途径，这对炎症性疾病和癌症很重要。

在真核细胞中，DNA 与核小体结合形成染色质，染色质包裹在核膜内。染色质 DNA 易位到细胞质中与癌症和自身免疫性疾病等严重后果有关，但控制易位的机制尚不清楚。感知细胞内病毒 DNA 的先天免疫通路，如 cGAS/TBK1 通路，可以被从细胞核易位的胞质 DNA 激活并诱导炎症。同时，人们认为细胞质 DNA 与染色体不稳定性和转移有关。一些研究表明，衰老和端粒损伤会导致哺乳动物细胞核蛋白的自噬降解。这些表明，在某些情况下，核心核成分可以转移到细胞质中，并可能产生病理后果。然而，尚不清楚该过程是如何调节的以及哪些信号可以启动该过程。

在哺乳动物细胞中，异染色质对于染色质稳定性、抑制基因表达和转座子活性至关重要。异染色质通常以组蛋白 H3 赖氨酸 9的三甲基化 (H3K9me3) 或组蛋白 H3 赖氨酸 27 的三甲基化 (H3K27me3)为标志。SUV39H1/2是 H3K9me3 的主要甲基化酶，SETDB1 是转座子区域的酶，尤其是内源性逆转录病毒。异染色质1 (HP1) 然后与 H3K9me3 结合并浓缩染色质。H3K9me3 缺乏与异常基因表达和癌细胞中的突变增加有关。然而，H3K9me3 缺乏是否与肿瘤发生过程中的其他后果有关，仍需要进一步研究。

表观遗传因素也被证明参与了自噬的调节。H4K16ac 参与自噬基因表达的调节；组蛋白 H1.2 已被证明在糖尿病视网膜病变中调节自噬。表观遗传酶的小化学抑制剂，如 BIX-01294（组蛋白 H3K9 甲基化抑制剂）和 2-PCPA（LSD1抑制剂）已被证明可诱导哺乳动物细胞自噬，但潜在的机制尚不清楚。

该研究发现 H3K9 甲基化的下调会诱导 DNA、组蛋白 H3.1 和 H4 的细胞溶质定位，从而激活 cGAS 途径并被自噬降解。SETDB1 和 HP1α 缺乏模仿了表型，表明其在转座子抑制方面的功能可能存在联系。该研究暗示了一种可能对哺乳动物细胞中的癌症和自身免疫性疾病至关重要的新途径。