吴清发教授课题组揭示lncRNA激活果蝇中抗病毒RNAi先天免疫应答的机制

来源：逻辑神经科学

责编︱王思珍

果蝇（Drosophila melanogaster）是一种研究宿主对病原体初级免疫应答的强有力的模式生物。在果蝇中，真菌和革兰氏阳性细菌的感染会诱发Toll信号通路，导致抑制蛋白Cactus的磷酸化和降解，从而释放NF-κB信号通路中的转录因子Dif和Dorsal，再进而激活细胞核内果蝇毒素（Drosomycin）等抗菌肽（antimicrobial peptide，AMP）基因的转录【1】。而免疫缺陷（Imd）通路则主要响应革兰氏阴性细菌 , 促进NF-κB通路蛋白Relish的核转运，从而诱导包括果蝇抗菌肽（Diptericin）的AMP 基因的表达【2】。

果蝇的初级抗病毒免疫由RNA干扰（RNAi）途径所介导，这一途径在植物、真菌、无脊椎动物以及哺乳动物中是保守的【3】。

抗病毒RNAi是由病毒衍生的双链RNA（dsRNA）分子触发的，这些分子或是通过RNA病毒复制而合成，也或者是在DNA病毒转录的互补转录本之间而形成【3】。

在果蝇体内，Dicer-2可以将病毒dsRNA分子加工成衍生型的小干扰RNA（siRNA），并将其整合到Argonaute-2中，继而形成RNA诱导沉默复合物（RNA-induced silencing complex，RISC），其能够引导靶mRNA的切割，并与病毒siRNAs形成完全互补序列【4】。 

抗病毒RNAi在调控包括RNA和DNA病毒在内的多种果蝇病毒感染方面发挥着重要作用。在逆防御中，病毒进化出了RNAi病毒抑制因子，以抑制抗病毒的RNAi途径【5】。RNAi病毒抑制因子在序列和结构上非常多样化，而且靶向RNAi途径的所有环节，如病毒RNA识别、切割、RISC组装、RNA靶向、以及RNAi扩增【6】。 

进化保守蛋白STING最近被证明可以防御果蝇C病毒（Drosophila C virus，DCV）和蟋蟀麻痹病毒（Cricket Paralysis virus，CrPV）【7】。然而，我们对诱导免疫反应的病毒因子知之甚少。此外，经诱导后的免疫反应是否与抗病毒RNAi发生功能上的相互作用，我们也尚不清楚。

 长链非编码RNA（Long non-coding RNA，lncRNA）是一类重要的调控RNA，在多种细胞过程中发挥信号发出（signaling）、诱偏（decoying）、支架（scaffolding）或导向（guiding）作用【8】。

在哺乳动物中，lncRNAs调节免疫应答，包括先天免疫信号、转录因子的易位和激活、干扰素和细胞因子的产生、以及抗病毒干扰素刺激基因的转录。然而，目前，我们对lncrna在果蝇免疫应答中的潜在功能了解甚少。

在于2020年1月8日以lncRNA Sensing of a Viral Suppressor of RNAi Activates Non-canonical Innate Immune Signaling in Drosophila为题发表Cell Host & Microbe（最新IF=15.753）上的文章中，来自中国科学技术大学生命科学学院的吴清发教授课题组报告了一种果蝇RNAi病毒抑制因子相互作用lncRNA分子——VINR，其能够在果蝇C病毒dsRNA结合RNAi病毒抑制因子缺失的情况下，激活非经典先天免疫信号途径【9】。

研究者发现，AMP基因诱导表达需要VINR，却不需要抗病毒RNAi的参与。VINR通过阻止Cactin的泛素化蛋白酶体依赖降解通路而发挥作用，Cactin是一种卷曲螺旋且富含精氨酸-丝氨酸功能域的蛋白质，调节AMP基因诱导表达的非肠道抗菌途径。当应用CRISPR-Cas9技术敲除果蝇细胞中的VINR时，结果表明，果蝇对DCV和细菌的疾病易感性增强了。

总的来说，Liqin Zhang（第一作者）和Wen Xu（共同第一作者）等人揭示了一种由lncRNA激活的对抗防御策略，以应答病毒对初级抗病毒RNAi免疫的抑制。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.chom.2019.12.006