“声东击西”！基于自由基Smiles重排的迁移还原交叉偶联反应

Smiles重排是一种分子内芳基迁移反应，是合成复杂具有挑战性的芳基化合物的重要手段。该类型反应20世纪30年代由德国化学家Smiles发展并进行系统研究。近一个世纪以来，Smiles重排由传统的离子型Smiles反应、Truce-Smiles反应，发展到后期的自由基型Smiles重排，目前已被广泛应用于有机合成、药物合成和材料合成等领域中，受到越来越多的关注。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

 近年来，镍催化的双亲电试剂还原交叉偶联取得快速发展，此类反应条件温和，能避免对空气及湿气敏感的金属试剂的使用，是传统经典交叉偶联反应的重要补充。近日，吉首大学唐石教授与南昌航空大学李金恒教授，以及北京理工大学陈世稆教授等合作，设计了一种全新的芳基迁移分子骨架前体—N-苄基-β-溴氨基酸酯，发展出一种新颖的镍催化串联Smiles重排/还原交叉偶联反应，通过“声东击西”，实现远程迁移交叉偶联反应，高非对映选择性合成一系列β-芳基化氨酸酯（DOI: 10.1002/anie.202106273）。

 在最优条件下，作者对底物芳基溴的适用范围进行了考察。结果表明，反应对于各种功能取代基团，如-CN, -CO2R, -COCH3, -OAc, -F, -Cl, -Bpin, -NHPI等都能得到比较好的结果，且对吡啶、喹啉杂环具有很好的兼容性，以高非对映选择性得到β-芳基化的氨基酸酯产物。此外，在N-苄基-β-溴氨基酸酯底物的拓展中，发现其骨架中R1, R2和R3取代基能兼容多种基团。此外，在芳基迁移中，富电子芳环将优先迁移。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

 作者提出了一种基于Smiles重排与还原交叉偶联两种催化循环相偶联的反应机制。控制实验和理论计算支持了这一结论。并进一步利用理论计算揭示反应中1,4-芳基迁移发生的可能性，以及非对映选择性的起源。此外，通过镍物种（Ar-Ni(L)-Br）的设计合成及运用，以及反应副产物的捕捉与监测，为以上提出的两种催化循环的偶联机制提供了有力证据。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

 该工作通过自由基1,4-芳基迁移/还原交叉偶联串联反应，实现了氨基酸酯化合物的β-芳基化反应，这是首例smiles重排与还原交叉偶联串联反应报道。该反应为构建具有良好立体选择性的β-芳基化并带有不对称叔胺结构单元的氨基酸酯类化合物提供了一种简便、高效的方法。