最新AFM：不借助载体也能让药物发挥肿瘤靶向作用

药物载体有局限，无载体递送或是更佳策略

通常来说，药物递送系统（DDS）由药物和载体两部分组成，其中载体起到了改善药物生物利用度、调节药物释放、实现肿瘤靶向的作用。然而，这类载药体系的载药量通常较低（一般不超过20%），药剂的主要成分不具有生物活性，因此发展具有传统DDS优势（生物利用度、药物释放、靶向作用）的无载体药物递送系统（Carrier-Free Delivery）可能是更加理想的策略。

EISA助力化疗药物选择性杀伤肿瘤

酶催化自组装（EISA）可利用生物酶的催化特性进行温和交联，从而形成生物相容性良好的分子水凝胶。不仅如此，这类酶还能与信号分子协作，触发生物大分子的序列组装，可有效提高肿瘤靶向作用并用于设计无载体药物递送系统。例如中国药科大学的钟文英、徐克明团队在早期研究中将抗肿瘤化疗药物氯尼达明（LND）与自组装多肽进行结合形成自递送系统，可通过磷酸酶（ALP）介导的EISA过程实现对癌变细胞的选择性杀伤。然而研究还认为，三种及以上酶的辅助有望能够进一步提高EISA的精确度。

实现三酶调节的无载体药物递送

近期，中国药科大学的钟文英和徐克明等人在原有研究的基础上，设计了一种自组装多肽分子LND-1p-ES，可实现LND对癌变细胞特异性的无载体递送。在这一设计中，LND-1p-ES同时担任了药物和载体的角色，并在癌变细胞中过度表达的磷酸酶、羧酸酯酶（CES）和细胞蛋白酶的调节下，可完成纳米纤维形成-药物释放等一系列过程，发挥强效、选择性的肿瘤杀伤作用。相关工作以“Triple Enzyme-Regulated Molecular Hydrogels for Carrier-Free Delivery of Lonidamine”为题发表在Advanced Functional Materials。

【文章要点】

一、三酶调节实现LND-1p-ES的分子组装和前药释放

由于癌变细胞的代谢率很高，因此磷酸酶（在质膜上和细胞溶质中）和羧酸酯酶（在细胞溶质中）具有很高的表达水平。针对这一特点，作者设计的LND-1p-ES多肽结构中含有磷酸化酪氨酸和琥珀酸单酯。凭借这两个结构特点，LND-1p-ES在癌变细胞中首先去磷酸化形成LND-1-ES并触发LND-1-ES/LND-1p-ES在质膜上的部分自组装。这一自组装纳米纤维再被内吞至细胞溶质中，在溶质中磷酸酶和羧酸酯酶分别催化LND-1-ES/LND-1p-ES上磷酸化酪氨酸的去磷酸化和酯键水解，从而产生高效凝胶因子LND-1-OH。由于多肽中存在着自组装模块，LND-1-OH能够在细胞内辅助形成紧密缠绕的纳米纤维结构，不仅妨碍纤维蛋白的组装、提高癌变细胞的活性氧水平，还能够作为药品库借助蛋白酶触发LND的缓慢释放，损害线粒体功能、诱导细胞死亡。

图1 LND-1p-ES酶催化转变及其EISA过程示意图

二、LND-1p-ES的抗肿瘤表现

与无/单酶响应的成分（LND-1-OH、LND-1p-AM、LND-1-ES）相比，LND-1p-ES与癌细胞共孵育后形成纳米纤维自组装体更有利于细胞内吞，且内吞是主要通过细胞膜穴样内陷（caveolae）介导的通路实现的。细胞毒性实验则表明，LND-1p-ES在磷酸酶和羧酸酯酶的共同调节下可表现出更加显著的细胞选择性，且细胞的ATP水平大幅下降，显示LND-1p-ES通过抑制细胞代谢来杀伤细胞。

图2 LND-1p-ES的效力和选择性检测

文献链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202104418

名称：材料科学前沿

ID：MaterialFrontiers

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