180个机构筛选了1300万个基因突变,找到了290个与生育年限相关的遗传变异

奇点网  |   2021-08-05 20:00

在过去的150年,人类的预期寿命大幅度延长,从45岁爆炸式增长到了85岁[1]。

相对的女性的生育年限稳定极了,女性自然绝经年龄(ANM)约为50-52岁[2],在绝经前十年左右,女性自然生育能力基本消失[3]。

但是现在社会,晚婚晚育的趋势越加明显,那些在较大年纪才开始考虑生育的女性,或许不得不借助辅助生殖技术才能拥有宝宝。(当然我们也知道辅助生殖技术成功率还不尽如人意

或许我们能有什么办法延长女性的生育年龄?

今日,《自然》杂志发表了一项重磅研究[4]。这项研究由来自全球180多个机构的学者合作完成,他们分析了超过20万名女性的1300余万个基因变异,最终找到了290个与生育年限相关的遗传变异,将既往认知拓宽了5倍

综合分析这些基因变异能有效预测女性绝经年龄,并且可以了解绝经时间早或晚对女性健康的影响。

研究者还在小鼠中验证了其中两个基因,发现每个基因变异都能够使小鼠的生育年限延长25%

20210806024051_3042c3.jpg

卵巢细胞

我们知道,女性一生中能够拥有的卵子数量,在出生之前就已经决定好了。这些卵母细胞随着机体的成长逐渐成熟、排放。当卵子接近消耗殆尽,绝经期就会到来,而远在这之前,自然生育能力已经开始降低了。

绝经一般发生在47-52岁[5],但大约有4%的女性在45岁之前绝经,原发性卵巢功能不全(POI)更是有可能导致40岁之前绝经[6]。为什么会有这么大的差异呢?

今天要介绍的这项重磅研究,就试图从遗传的角度,寻找答案。

研究者们的第一组分析包括了201323名欧洲女性的数据,其中一半来自英国生物银行。全基因组阵列数据中次要等位基因频率(MAF)≥0.1%的基因变异约有1310万个。

从这么海量的数据中,研究者筛选得到了290个统计上与自然绝经年龄独立相关的基因变异,包括6个此前从未报告的来自X染色体的信号

此前已知的与生育年限相关的基因只有56个[7],因此这是一次对既有认知的5倍拓宽。

20210806024051_37d631.jpg

筛选到的相关基因,蓝色为此前从未发现的

这些基因们的作用差异很大,单个变异对绝经年龄的影响从3.5周到74周不等

研究者还在另外两组独立队列中进行了验证,一组来自294828名女性,一组来自78317名东亚女性,分析结果基本一致。

不过当然了,在欧洲血统和亚洲血统之间,的确也存在基因效应大小和等位基因频率的异质性差异。比如说在ENTPD1这个基因座上,rs1889921的效应东亚队列是欧洲队列的三倍,而rs7087644东亚队列只有欧洲队列的一半。

总的来说,遗传变异能够解释约10-12%的自然绝经年龄的个体差异

研究者建立了一个多基因评分(PGS)系统,并在英国生物银行数据中做了测试。多基因评分预测参与者的早期绝经年龄,对提前绝经和原发性卵巢功能不全(POI)的曲线下面积分别为0.65和0.64,倒说不上很高。

不过相对的,最可靠的流行病学相关危险因素,吸烟状态用于预测的曲线下面积仅有0.58,多基因评分显著占优。

值得关注的是,多基因评分分数前1%的女性,也就是那些预测绝经年龄较早的女性,她们POI的风险是评分中位女性的4.71倍,与最主要的POI单基因变异FMR1突变携带者相当[2],但后者在人群中的比例只有约1:250。

20210806024052_414ccc.jpg

多基因评分与自然绝经年龄

那么对绝经年龄影响最显著的基因是什么呢?

分析结果显示,最显著的是BRCA2和CHEK2变异,携带两者的女性自然绝经年龄分别提前了1.54年和推迟了3.49年;其次是BRCA1变异,携带者自然绝经年龄提前了2.63年。

大家都颇为熟悉的BRCA不提,CHEK2是一种细胞周期检查点基因,对DNA修复功能有重要作用。这下有个明确的指向了——DNA损伤反应(DDR)。

其实此前DNA损伤反应与绝经之间的关系就有一些研究了。由于年龄的增长,DNA修复机制受损,DNA损伤逐渐积累,卵母细胞会因DNA损伤被清除,吸烟、喝酒等与绝经有关的外部因素也与引发DNA损伤存在关系。

因此,研究者在小鼠中测试了CHEK1和CHEK2两种与DNA损伤反应有关的基因。前者参与DNA损伤修复,后者则在清除DNA损伤细胞中发挥作用[8]。

敲除CHEK2基因,小鼠卵巢衰老减缓了。正常小鼠在13.5月龄生殖功能已经开始衰弱,但敲除小鼠的生殖功能持续时间更长,对促性腺激素的反应也更强。

过表达CHEK1基因,小鼠卵巢中的卵母细胞数量显著增加,生成的卵子功能也很正常,可以受精并发育成有正常生殖能力的后代。

简单来说,CHEK1和CHEK2两个基因,任一改变都能够延长小鼠生殖寿命约25%[9]。不过这也要考虑到小鼠的生殖生理与人类差别还是挺大的,至少小鼠就不会绝经。

20210806024052_477798.jpg

CHEK1和CHEK2与生殖年限有关

最后,研究者还分析了绝经早晚与疾病之间的关系。

与之前的研究一致[10,11],自然绝经年龄每延迟1年,都会增加激素依赖性癌症的风险,例如子宫内膜癌风险升高5%,雌激素受体阳性乳腺癌风险升高3.8%,与流行病学数据一致。

而遗传介导的自然绝经年龄延迟对骨骼健康相对有益,也能够降低2型糖尿病的风险。在心血管疾病、阿尔茨海默病、血脂、体重或寿命等方面,则没有影响。

论文作者在报道中表示,这项研究成果有助于发现更多与绝经相关的遗传原因,或许可以帮助那些想要生育的女性规划比较合适的生育时间。

来源:奇点网

原文链接:http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4MjA2MDI5OQ==&mid=2659498942&idx=1&sn=3d8f68b412f8996c3aa634143ac4a768

版权声明:除非特别注明,本站所载内容来源于互联网、微信公众号等公开渠道,不代表本站观点,仅供参考、交流、公益传播之目的。转载的稿件版权归原作者或机构所有,如有侵权,请联系删除。

电话:(010)86409582

邮箱:kejie@scimall.org.cn

相关推荐 换一换

  • 王朋云
    0
    ? 这项研究由来自全球180多个机构的学者合作完成
  • 王惠琴
    0
    生活的有趣还在于,你昨日的最大痛楚,极可能会造就你明日的最大力量。
  • 王惠琴
    0
    生活的有趣还在于,你昨日的最大痛楚,极可能会造就你明日的最大力量。
  • 张存岭
    0
    传承发展中医药,为健康中国贡献智慧力量
  • 卢伟
    0
    爱上科学,爱上科界,爱上科猫,爱上阅读,爱上文化,爱上思考,爱上分享
  • 史庆垒
    0
    科界是个很好的学习平台,使我进步,非常感谢!
  • 胡林军
    0
    每天登录科界,学习新知识,开拓视野。
  • 刘素林
    0
    据最新消息,科学技术人员研究发现了基因突变的
  • 王增年
    0
    过去的就让他过去,我们都要学会朝前看。
  • 刘素林
    0
    据最新消息,科学技术人员研究发现了基因检测的
加载更多