NB：浙大徐贞仲组揭示内源性Chemerin-ChemR23信号的镇痛机制

炎性痛是由多种因素引起的组织炎症诱发的慢性疼痛，如关节炎疼痛，是临床常见的慢性疼痛类型，严重影响患者的身心健康。急性炎症包括两个不同的阶段：早期的促炎症反应阶段和晚期的炎症消退阶段。在促炎症反应阶段，免疫细胞特别是嗜中性粒细胞趋化进入受损组织部位，合成并释放多种促炎性细胞因子，引起炎性痛的发生。研究团队先前的研究表明：外源性的Resolvins (促消退脂质小分子RvE1和RvD1) 能够发挥强效镇痛效应，抑制炎性痛的发生。然而，炎性痛消退的机制尚不清楚。G蛋白偶联受体ChemR23 (Chemerin Receptor 23) 是Gαi偶联的GPCR，可作为chemerin的受体，发挥促进炎症消退的功能。然而，内源性chemerin-ChemR23信号在炎性痛消退中的功能及其作用机制仍有待进一步研究。

研究人员利用足底注射角叉菜胶 (carrageenan, CRG) 引起的炎性痛小鼠模型研究内源性chemerin-ChemR23信号促进炎性痛消退的功能。在CRG诱导的炎性痛消退阶段，足底表皮组织中的chemerin和ChemR23、背根神经节组织中的ChemR23均显著性上调表达。阻断内源性chemerin-ChemR23信号不影响CRG诱导的炎性痛的发生，但能够明显抑制炎性痛的消退过程。

香草醛型瞬时受体电位离子通道1 (Transient receptor potential vanilloid subtype 1,TRPV1) 是伤害性感觉神经元上表达的一种重要离子通道，在炎性痛的发生中具有重要功能，其通道活性可被腺苷酸环化酶 (Adenylyl cyclase, AC) 和胞外信号调节激酶 (extracellular signal-regulated kinase, ERK) 调控。电生理记录和钙成像实验证实：chemerin能够抑制辣椒素 (capsaicin, Cap, TRPV1特异性激动剂) 引起的TRPV1通道活性。利用百日咳毒素 (pertussis toxin, PTX) 抑制Gαi (ChemR23下游的信号通路)，能够解除chemerin抑制TRPV1通道的效应 (图1)。而且，预先用AC抑制剂和ERK激酶的抑制剂抑制相应蛋白的活性，chemerin也无法进一步抑制TRPV1通道的活性 (图1)。因此，内源性chemerin-ChemR23信号能够抑制TRPV1通道的活性，发挥促进炎性痛消退的功能。

此外，研究人员也证实：chemerin和ChemR23在巨噬细胞中均有表达，CRG可诱导巨噬细胞中chemerin和ChemR23的上调表达，并且chemerin可以增强巨噬细胞的吞噬活性。鉴于巨噬细胞的吞噬功能是炎症消退、组织稳态重建的重要机制，内源性Chemerin-ChemR23信号也能够通过增强巨噬细胞的吞噬活性，促进炎性痛的消退。

图1 Chemerin通过Gαi及其相关信号通路抑制TRPV1通道的活性。A Chemerin以Gαi依赖的方式抑制辣椒素引起的神经元iCa2+活动。B Chemerin抑制辣椒素引起的神经元iCa2+活动。C Chemerin抑制TRPV1通道的效应依赖于Gαi及其下游AC和ERK激酶的活性。