“青春期”mGluR2/3激动剂治疗对“成年期”精神分裂症的预防作用

背景

精神分裂症是一种慢性疾病，存在精神错乱和一系列其他认知和行为症状，这些症状通常出现在青春期晚期和成年早期。精神分裂症神经发育假说认为，由于遗传和环境因素，大脑发育的早期中断与后来的成熟过程相互作用，导致精神障碍。在精分患者和青春期患者中观察到前海马的谷氨酸水平升高。甲氧基甲醇醋酸（MAM）模型被用于研究精神分裂症中与精神症状相关的一些表型神经发育机制。先前研究表明，在成年MAM模型大鼠中观察到多巴胺（DA）神经元群体活动的增加是由腹侧海马（vHPC）间接驱动。谷氨酸受体（mGluR2/3）激动剂POM在临床前研究中有望作为一种新的抗精神病药物，但在III期临床试验中失败，后续分析发现早期服用POM的患者症状明显改善。精神分裂症的前驱干预，如保护海马内的兴奋抑制回路，可能防止或改善高危个体的精神病进展，而且之前的研究证明POM可以通过腹侧海马回路间接调节DA神经元的活动。

综上所述，本研究旨在确定青春期前后服用POM是否可以防止成年MAM大鼠vHPC功能障碍和DA神经元群体活动增加。

方法

（1）实验动物：定时妊娠的SD大鼠，在妊娠期第15天（GD15）获得，在GD17给药；

（2）分为两大组：1）MAM组（GD17注射MAM）；2）SAL组（GD17注射生理盐水）；

雄性幼鼠在出生后第23天（PD23）断奶；

每组大鼠出生后分为3组：1）注射POM（3mg/kg，PD31-40）；2）注射生理盐水（1ml/kg，PD31-40）；3）不注射（PD31-40）；

（3）分别在PD47-57、PD83-96测试新物体识别能力，麻醉状态下记录腹侧被盖区（VTA）多巴胺（DA）神经元和腹侧海马（vHPC）锥体神经元活动（图1）。

图1 实验时间线

结果

1、“青春期”POM治疗可防止成年MAM大鼠DA神经元群活动增加

（1）“青春期”（PD 31-40）POM处理显著降低了“青春期晚期”（PD 47-56）和“成年期”（PD 83–96）记录的大鼠VTA中DA神经元的数量（图2A、2D）。

（2）“青春期晚期”（图2B-C）和“成年期”（图2E、2F） DA神经元的放电频率和爆发峰百分率无显著差异。

图2 青春期POM治疗预防成年MAM模型大鼠DA神经元群体活性增加

2、NOR仅在未接受“青春期”治疗的成年MAM大鼠中减少

（1）在“青春期晚期”不同处理组的MAM或SAL大鼠的NOR任务中，在辨别指数（图3A）和探索物体总时间（图3B）方面都没有观察到显著的影响。

（2）成年NI-MAM组大鼠的NOR显著低于NI-SAL组大鼠（P=0.007），但Vehicle-MAM组大鼠与Vehicle-SAL组大鼠相比没有显著差异（图3C）。

（3）在探索物体总时间方面，没有观察到明显的差异（图3D）。

图3 仅在青春期前后未接受注射的成年MAM大鼠中新物体识别能力降低

3、“青春期”POM治疗可防止成年MAM大鼠腹侧海马（vHPC）锥体神经元放电增加

（1）在“青春期晚期”(PD 47-56)，“青春期”接受赋形剂或不注射(NI)的MAM组大鼠比SAL组大鼠的锥体神经元放电频率高，而在接受“青春期”POM治疗的MAM组大鼠中，锥体神经元放电速率相对减少（图4A）。

（2）与接受POM治疗的MAM组大鼠相比，未接受注射的MAM组大鼠在“青春期晚期”表现出爆发峰的百分比增加（图4B）。

（3）“成年期”记录的Vehicle-MAM和NI-MAM组大鼠（PD 83-96）与Vehicle-SAL和NI-SAL组大鼠相比，vHPC锥体神经元的放电频率也增加。接受“青春期”POM治疗的MAM组大鼠平均锥体神经元放电频率与SAL组大鼠无显著差异（图4C）。

（4）成年后MAM组和SAL组大鼠vHPC锥体神经元的爆发峰百分率无明显差异（图4D）。

图4 青春期POM治疗可防止成年MAM大鼠海马腹侧锥体神经元放电率增加

讨论

（1）本研究只探究了mGluR2/3激动剂POM对MAM模型大鼠的短期影响，未来的实验需要确定mGluR2/3激动剂在青春期治疗期间对成年期DA神经元活性的长期影响是否需要mGluR2/3激动剂的作用，或者是否仅仅使vHPC活性正常化就足够了，还需要进一步研究确定mGluR2/3激动剂在青春期治疗期间对DA神经元活性的长期影响是否必要。

（2）本研究仅限于雄性大鼠，因为先前报道了雌性MAM和SAL大鼠在发情周期中DA神经元群体活动存在差异，包括对mGluR2/3激动剂注射的反应也存在差异，还需要更多的研究来阐明早期干预对雌性大鼠的影响。

结论

综上所述，本研究表明，青春期给予mGluR2/3激动剂可以防止成年MAM大鼠vHPC锥体神经元过度活动和DA神经元群体活动增加。这些结果支持靶向兴奋性-抑制性功能障碍有可能预防与精神分裂症相关的DA系统功能障碍的假说。

思考

本研究将治疗时间聚焦在青春期，探究前驱干预对于精神分裂症进程的影响，提示可以将机制及治疗时间确定在青春期。该研究选用了mGluR2/3激动剂POM，虽然其在临床试验中没有显示出疗效，但是作者试图从机制方向探究POM对精神分裂症的影响。此外，青春期的药物治疗也是研究的一个创新之处，为日后的研究提供了一个新的思路。