Nature ： 血红素分子伴侣对脂肪细胞代谢的重要调控作用

来源：BioArt

撰文 | 阿童木

作为血红蛋白和细胞色素等蛋白质的重要辅基，血红素是高等生物体内必不可少的负责运载氧的含铁卟啉化合物，也是许多生理反应的关键信号分子【1】。细胞内的血红素以结合态和游离态两种形式存在，游离血红素内部的铁离子较活跃, 易催化Fenton反应产生活性氧, 对细胞内代谢稳态和物质平衡具有负面影响【2】。血红素较高的反应活性意味着生物体需要完善的胞内伴随蛋白转运网络，以抑制游离血红素的细胞毒性，但相关转运途径的组分和调控机制尚不清楚【3】。另一方面，血红素的合成在线粒体内完成，铁螯合酶在原卟啉IX中加入铁离子，而血红素是如何从线粒体传递到整个细胞的，同样未完全明确。

近日，来自斯克里普斯研究所的Enrique Saez博士带领的团队在Nature杂志发表长文 “PGRMC2 is an intracellular haem chaperone criticalfor adipocyte function”, 发现PGRMC2能够在棕色脂肪组织中促进游离血红素入核，随后通过调节Rev-Erbα和BACH1等影响脂肪代谢的重要转录因子的活性，维持线粒体能量代谢和脂肪合成。本研究揭示了PGRMC2在脂肪细胞血红素转运途径中的关键作用。

黄体酮受体膜组分2 (progesterone receptor membrane component2, PGRMC2)是一种定位于内质网膜和核膜上的单向跨膜蛋白，是游离态或信号通路中血红素向细胞核传递的必要调节分子【4】。作者首先纯化了PGRMC2-血红素复合体，并证明复合体中PGRMC2能将血红素传递到包括Rev-Erbα在内的其他蛋白上，而与线粒体结合的PGRMC2能将游离的血红素转移到内质网和细胞核中的蛋白分子上。PGRMC2富集于脂肪贮存组织，尤其是棕色脂肪组织中，因此作者评估了PGRMC2介导的血红素传递途径在脂肪组织中的功能。

利用脂肪组织特异性PGRMC2敲除小鼠（PGRMC2 adipose tissue knockout, PATKO）模型，作者发现PATKO小鼠的体重和白色脂肪组织重量与对照相比无明显差异，但棕色脂肪组织重量减轻，且与血红素的结合能力减弱。此外，PATKO小鼠低温耐受性降低，适应性产热能力出现明显缺陷。而PGRMC1-PGRMC2双敲除小鼠的低温耐受性下降更为显著，证明了PGRMC1-PGRMC2介导的血红素转运通路对适应性产热的重要性。在PGRMC2敲除小鼠中，体内血红素含量下降了约60%，这是由于生物合成缺陷诱发的PATKO棕色脂肪组织中总血红素降低导致的，而与组织缺铁无关。在细胞核内，血红素能通过结合并降解转录因子来调控转录因子的活性，作者在此发现PATKO 棕色脂肪组织中血红素含量降低会增加转录因子稳定性，因此Rev-Erbα和BACH1等转录因子的表达水平上调。转录组分析表明，PGRMC2敲除引起的细胞核游离血红素含量下降会导致与血红素响应有关的基因转录水平的变化，从而导致线粒体功能障碍。进一步研究表明，内源性血红素的PGRMC2依赖性传递途径影响了棕色脂肪细胞的线粒体功能，转录因子Rev-Erbα 和 BACH1在其中发挥了重要调控功能。 

接下来作者检测了脂肪组织中的PGRMC2对葡萄糖稳态的影响，发现高脂饮食会导致PATKO小鼠棕色脂肪组织重量下降，空腹血糖上升，葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性下降。同时，PATKO小鼠表现出高脂血症以及脂肪肝程度加重，这可能进一步导致了胰岛素抵抗。在基因表达水平上，高脂饮食会导致PATKO小鼠棕色脂肪组织中Ucp1、Bmal1和Fth1表达水平降低，Bmal1在白色脂肪组织中同样发生下调。因此，白色和棕色脂肪组织代谢异常的积累会导致PATKO小鼠高脂饮食相关的代谢病变的恶化。由于脂肪组织中PGRMC2缺失会导致小鼠代谢异常，因此作者推测PGRMC2的功能激活可能会逆转代谢综合征的有关症状。PGRMC2激活剂CPAG-1处理饮食诱导肥胖的小鼠模型后，试验小鼠的空腹血糖水平和胰岛素水平均发生下调，葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性提高，棕色脂肪组织功能得到改善。此外，试验小鼠中Ucp1和Bmal1表达上调，棕色脂肪组织中Rev-Erbα活性降低，这很可能是由于血红素介导的降解功能增强导致的。CPAG-1处理小鼠的糖异生基因和Tnfa表达下调，肝细胞中核内血红素水平升高，因此PGRMC2的激活能够缓解肥胖有关的脂肪组织代谢异常。

图1 PGRMC2在棕色脂肪细胞血红素转运中的作用模型

综上所述，本文发现血红素从PGRMC1传递到内质网和核膜上的PGRMC2后，PGRMC2促进了游离血红素向细胞核的传递，进而调节受血红素影响的Rev-Erbα和BACH1等转录因子的活性,最终改变了棕色脂肪组织中线粒体的能量代谢。此外，后续研究中很有必要明确PGRMC2是否在白色脂肪组织中发挥了类似的调节作用。由于PGRMC2能影响脂肪细胞内血红素的传递和稳态维持，因此其未来有望成为肥胖等脂类代谢疾病及血红素代谢疾病的治疗靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1774-2

参考文献

1. Mense, S. M. & Zhang, L. Heme: aversatile signaling molecule controlling the activities of diverse regulatorsranging from transcription factors to MAP kinases. Cell Res. 16, 681–692(2006).

2. 张利阳, 陈才勇. 动物血红素运输通路的研究进展[J]. 中国细胞生物学学报, 2018 (7): 21.

3. Donegan, R. K., Moore, C. M., Hanna, D. A.& Reddi, A. R. Handling heme: the mechanisms underlying the movement ofheme within and between cells. Free Radic. Biol. Med. 133, 88–100 (2019).

4. Parker,C. G. et al. Ligand and target discovery by fragment-based screening in humancells. Cell 168, 527–541 (2017).