南京中医药大学等多单位合作，毕锋等发现多纳非尼治疗晚期肝细胞癌要优于索拉非尼

多纳非尼（Donafenib）是一种新型多激酶抑制剂和氘代索拉非尼（sorafenib）衍生物，已在 Ia 和 Ib 期肝细胞癌 (HCC) 研究中显示出疗效。本研究比较了多纳非尼与索拉非尼作为晚期 HCC 一线治疗的疗效和安全性。

2021年6月29日，南京中医药大学（第一单位），四川大学，哈尔滨医科大学，安徽医科大学，浙江大学等多单位合作，毕锋作为通讯作者（秦叔逵及毕锋为第一作者）在Journal of Clinical Oncology （IF=44.54）在线发表题为“Donafenib Versus Sorafenib in First-Line Treatment of Unresectable or Metastatic Hepatocellular Carcinoma: A Randomized, Open-Label, Parallel-Controlled Phase II-III Trial”的研究论文，这项开放标签、随机、平行对照、多中心 II-III 期试验招募了来自中国 37 个地点的不可切除或转移性 HCC、Child-Pugh 评分 ≤ 7 且既往未接受过全身治疗的患者。患者被随机分配 (1:1) 接受口服多纳非尼 (0.2 g) 或索拉非尼 (0.4 g)，每天两次，直至出现无法耐受的毒性或疾病进展。主要终点是总生存期 (OS)。主要在全分析集 (FAS) 中评估疗效，并在所有接受治疗的患者中评估安全性。

从2016 年 3 月 21 日至 2018 年 4 月 16 日期间，668 名患者（意向治疗）被随机分配到多纳非尼和索拉非尼治疗组；FAS 分别包括 328 和 331 名患者。多纳非尼治疗的中位 OS 显著长于索拉非尼治疗（FAS；12.1 v 10.3 个月；风险比，0.831；P = .0245）；在意向治疗人群中，多纳非尼也表现出优于索拉非尼的 OS 结果。中位无进展生存期为 3.7 个月和 3.6 个月（P = .0570）。客观缓解率为 4.6% 对 2.7% (P = .2448)，疾病控制率为 30.8% 对 28.7% (FAS；P = .5532)。与索拉非尼相比，接受多纳非尼治疗的患者发生药物相关 ≥ 3 级不良事件的人数要少得多（125 [38%] 对 165 [50%]；P = .0018）。总之，多纳非尼在改善 OS 方面优于索拉非尼，在中国晚期 HCC 患者中具有良好的安全性和耐受性，有望成为这些患者的潜在一线单药治疗。

肝癌是全球和中国最常见的癌症之一。中国是全球发病率最高的国家，占全球肝癌新发病例和死亡人数的一半以上。肝细胞癌 (HCC) ) 占肝脏恶性肿瘤的 90%。大多数患者被诊断为晚期，中位生存期为 6-8 个月。HCC 的诊断和治疗是中国的一个主要公共卫生问题。

与西方同行相比，中国 HCC 患者往往更年轻，疾病晚期，且以乙型肝炎病毒 (HBV) 阳性为主，导致预后较差。目前，只有索拉非尼（sorafenib）、乐伐替尼（lenvatinib）和以奥沙利铂（oxaliplatin）为基础的全身化疗已在中国被批准作为晚期 HCC 的一线全身治疗。

索拉非尼是第一种获批用于治疗不可切除或转移性 HCC 的分子靶向药物，并且仍然是标准的一线治疗药物。然而，索拉非尼在临床实践中存在一些局限性。索拉非尼在全球患者中的中位总生存期 (mOS) 为 10.7-14.7 个月，在中国或亚洲患者中为 6.5-11.4 个月，具有改善总生存期 (OS) 结果的潜力。在过去的 13 年中，与索拉非尼相比，没有其他单一疗法显著改善 OS，尽管在最近的 IMbrave150 试验中，atezolizumab 和贝伐珠单抗（bevacizumab）的组合表现出优于索拉非尼的 OS 结果。此外，索拉非尼治疗通常会导致副作用，如手足皮肤反应 (HFSR) 和腹泻。仍然迫切需要新的 HCC 全身治疗以改善临床结果和安全性，尤其是在中国。

多纳非尼（Donafenib）是一种新型口服小分子多激酶抑制剂，可抑制多种受体酪氨酸激酶的活性，如血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体以及各种 Raf 激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞增殖和血管生成。多纳非尼是一种修饰形式的索拉非尼，带有一个三氘化的 N-甲基，有可能增强分子稳定性以改善药代动力学特征。 临床前、Ia 期和 Ib 期研究已证明多纳非尼具有良好的疗效和安全性。该阶段II-III 临床试验评估了多纳非尼与索拉非尼在既往未接受全身治疗的患者中治疗不可切除或转移性 HCC 的疗效和安全性。

这项开放标签、随机、平行对照、多中心 II-III 期试验招募了来自中国 37 个地点的不可切除或转移性 HCC、Child-Pugh 评分 ≤ 7 且既往未接受过全身治疗的患者。患者被随机分配 (1:1) 接受口服多纳非尼 (0.2 g) 或索拉非尼 (0.4 g)，每天两次，直至出现无法耐受的毒性或疾病进展。主要终点是总生存期 (OS)。主要在全分析集 (FAS) 中评估疗效，并在所有接受治疗的患者中评估安全性。

从2016 年 3 月 21 日至 2018 年 4 月 16 日期间，668 名患者（意向治疗）被随机分配到多纳非尼和索拉非尼治疗组；FAS 分别包括 328 和 331 名患者。多纳非尼治疗的中位 OS 显著长于索拉非尼治疗（FAS；12.1 v 10.3 个月；风险比，0.831；P = .0245）；在意向治疗人群中，多纳非尼也表现出优于索拉非尼的 OS 结果。中位无进展生存期为 3.7 个月和 3.6 个月（P = .0570）。客观缓解率为 4.6% 对 2.7% (P = .2448)，疾病控制率为 30.8% 对 28.7% (FAS；P = .5532)。与索拉非尼相比，接受多纳非尼治疗的患者发生药物相关 ≥ 3 级不良事件的人数要少得多（125 [38%] 对 165 [50%]；P = .0018）。

总之，多纳非尼在改善 OS 方面优于索拉非尼，在中国晚期 HCC 患者中具有良好的安全性和耐受性，有望成为这些患者的潜在一线单药治疗。

该研究由苏州泽璟生物制药股份有限公司支持。