中性粒细胞递送空心钛覆盖持续发光纳米增敏剂用于超声增强的化疗和免疫胶质母细胞瘤治疗

胶质母细胞瘤(GBM)是一类临床上治疗效果不佳的恶性脑肿瘤，受血脑屏障的保护，导致有限的药物传递和积累效率，导致GBM对各种干预(特别是相对大规模的多功能纳米结构和抗体治疗)表现出惰性。此外，传统的非靶向小分子药物(如替莫唑胺)，给药剂量大，导致患者的副作用明显。此外，GBM中复杂的微环境对肿瘤杀伤和免疫激活具有高度抑制作用，使得单模式治疗下肿瘤易复发。因此，可增强血脑屏障穿透和GBM积累能力的多模式治疗平台在GBM治疗中受到广泛关注。

首先，有效给药是GBM治疗的基础。研究人员开发了多种策略，如表面修饰、仿生学和细胞载体，以提高药物的传递效率。作为血液中最丰富的白细胞，中性粒细胞(NEs)是很有希望的颅内治疗载体，因为它们可以对炎症反应，粘附和跨内皮血管(即，BBB) 通过形状改变进入炎性肿瘤部位，从而使得其介导BBB可穿透药物递送用于GBM治疗成为可能。然而为了维持中性粒细胞载体的上述功能，负载中性粒细胞的治疗材料在细胞介导的转运过程中应具有生物相容性，即药物应准确地在靶区(GBM)释放，以防止中性粒细胞内的细胞毒性泄漏。因此，研究者们优先引用外部刺激来实现按需控制处理。在不同的激活源中，超声具有较深的穿透性、无创性和临床实用性，在GBM治疗中具有很大的优势。氧化钛(TiO2)，常见的、生物相容性最好的无机材料，它能增强超声下活性氧(ROS)的生成，适合作为声敏剂用于GBM处理中药物的控释。持久性发光材料，在没有实时激发的情况下具有长时间的余辉，可以被红色发光二极管(LED)重新激活，是高信噪比(SNR)细胞跟踪的理想造影剂，使观察治疗过程中的NEs运输成为可能。

基于以上研究，为增强GBM治疗并抑制复发，清华大学李景虹教授和江南大学严秀平教授合作设计了一种空心TiO2覆盖的持久发光纳米增敏剂，用于光学成像引导下的超声增强化疗/免疫治疗GBM，如图1所示。该纳米增感剂由ZnGa2O4:Cr3+ (ZGO)核组成，用于持续发光成像，以及空心TiO2外壳(作为声敏剂)用于治疗控制。ZGO是一种在红色发光二极管(LED)照射下具有长余辉、近红外-持续发光特性发光荧光粉。这种独特的光学特性使高信噪比(SNR)无背景纳米平台追踪成为可能，因此可以用于GBM精确定位指导治疗。将免疫检查点抑制剂抗PD -1抗体负载在多孔ZGO@TiO2上，以缓解GBM的免疫抑制。采用紫杉醇(PTX)负载脂质体作为材料的最外层，以实现对GBM的化学抑制，并进行抗体包封(图1a)。获得的ZGO@TiO2@ALP被中性粒细胞(ZGO@TiO2@ALP-NEs)内部化，用于BBB可穿透输送(图1b)。静脉注射后，GBM的炎症吸引ZGO@TiO2@ALP-NEs通过形态变化穿过血脑屏障以实现GBM累积(图1b)。

Scheme 1. 用于超声放大化疗/免疫GBM治疗的空心二氧化钛覆盖的持久性发光纳米增敏剂示意图。

超声(US)照射GBM位点引发了ZGO@TiO2@ALP的ROS生成，来打破脂质体覆盖，用于PTX和抗pd -1抗体的释放，以杀死肿瘤和诱导局部炎症，这反过来吸引更多ZGO@TiO2@ALP- NEs到肿瘤位点以增强GBM治疗。

该治疗使GBM携带小鼠的存活率从0%提高到40%，并给予其肿瘤复发的长期免疫监测，为精确治疗GBM等癌症提供了新的途径。

Figure 2．ZGO@TiO2@ALP-NEs抗GBM作用。a)超声触发ZGO@TiO2@ALP-NEs的GBM治疗和长期免疫监测实验计划。b)组织学研究和c)生理盐水、紫杉醇(3mg kg−1)、NEs (5 × 106个细胞/只) ZGO@TiO2@ALP (3 mg kg−1 PTX)， ZGO@TiO2@ALP- NEs (5 × 106 cells/mouse)， ZGO@TiO2@ALP- NEs + US (5 × 106 cells/mouse, US: 5 min，1.5 MHz, 1.5 W cm−2)处理的荷瘤小鼠的存活分析。虚线表示GBM区域。d)从(c) ZGO@TiO2@ALP-NEs + US治疗组(n = 4)和对照组小鼠中获得的生存图。

结论: 作者使用中性粒细胞递送空心二氧化钛覆盖的持久发光纳米增敏剂，增强了GBM化疗/免疫治疗。中性粒细胞运输使BBB可穿透材料递送，用于GBM治疗。响尾铃型ZGO@TiO2@ALP实现了声敏PTX和抗PD-1抗体释放，用于特异性和增强GBM治疗。超声触发局部区域化疗和免疫治疗根除了原发性GBM并抑制了转移形成，使得生存率显著增加，没有明显的脱靶系统性毒性。此外，ZGO@TiO2@ALP-NEs超声照射也可诱导抗肿瘤免疫记忆，以防止肿瘤复发。中性粒细胞传递的纳米增敏剂有望成为GBM和其他癌症治疗的有效选择。

来源：Polymer-science 高分子科学前沿