JACS：经自由基迁移偶联的镍催化糖苷的C-2芳基化反应

糖基在多种生物过程中发挥着重要作用，如细胞间识别、蛋白质折叠、神经生物学、炎症和感染等。因此，修饰糖的结构以增强或改变母体分子的生理特性是开发新型药物的有效策略。近年来，糖化合物的C-1修饰已取得了巨大进展，例如O-糖基化和C-糖基化。然而，利用糖基前体制备C-2官能化的2-脱氧核糖的通用催化策略仍少有报道。最近，镍催化的迁移交叉偶联（MCC）反应已被应用于烷基卤化物的多种远程官能化反应，如芳基化、烷基化、烯基化、酰基化和羧基化等（Figure 1A）。在此类反应中，镍催化剂通常经双电子β-氢消除/迁移插入过程从活化位点迁移到交叉偶联位点（Figure 1B）。相比之下，经自由基迁移，如1,2-自旋中心位移（SCS）的镍催化MCC反应并不常见。前期，Surzur和Tanner课题组报道了β-酰氧基烷基自由基经1,2-SCS会发生酰氧基迁移（J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 7535）。受此启发，近日，纽约州立大学Ming-Yu Ngai课题组和匹兹堡大学刘鹏课题组合作报道了首例镍催化的自由基MCC反应，该反应经通过1,2-SCS途径快速制备了一系列新型的2-芳基-2-脱氧核糖化合物（Figure 1C）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c03563）。

起初，作者以α-糖基溴化物1a和苯基硼酸2a为模型底物对反应进行研究（Table 1）。在NiBr2·DME、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶（dtbbpy）、i-PrOH和Cs2CO3的存在下，1a和2a在苯中80 °C下反应，以84%的收率得到C-2芳基化2-脱氧葡萄糖苷3a，轴向/横向的选择性为3.6:1（entry 1）。去除i-PrOH会使收率降低，因为它可以促进该偶联反应的转金属化（entry 5）。控制实验表明，NiBr2·DME、Cs2CO3和无氧环境是反应成功的关键（entries 7-10）。

在最优反应条件下，作者探索了杂（芳）基硼酸的适用范围（Table 2A）。该反应耐受多种带有取代基（如苯基、甲氧基、二苯氨基、甲基硫醚和酯基）的芳基硼酸，以40-86%的收率获得相应的产物3b-3l，且轴向/横向选择性适中。紧接着，作者探究了1-溴糖苷的普适性（Table 2B）。一系列带有不同保护基和迁移基团的糖衍生物均适用于该反应。D-半乳糖苷和L-岩藻糖苷衍生物都是合适的底物，以40−74%的收率得到具有相反立体选择性的产物（3m、3n、3p）。其他保护基如硅基、苄基、酰基等都具有良好的耐受性。作者还研究了结构修饰的迁移酯基对反应效率的影响，烷基或（杂）芳基取代的C-2酯可以顺利发生迁移，并以38%-85%的收率生成相应的产物3r-3x。为进一步证明该反应的合成实用性，作者利用该策略完成了与天然产物和药物结合的糖衍生物4a-4f的后期官能化修饰（Table 2C）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于机理实验、DFT计算结果和以往的文献报道，作者提出了一个合理的催化循环（Figure 2D）。反应首先经历如下步骤：（i）[NiII]Br2预催化剂与二羟基异丙氧基芳基硼酸酯2′发生转金属化；（ii）所得的[NiII]Ar2配合物经还原消除产生二芳基副产物和[Ni0]物种；（iii）[Ni0]与[NiII]Br2的反歧化过程产生活性催化剂[NiI]Br（I）。[NiI]Br与芳基硼酸盐经转金属化形成[NiI]Ar物种II。配合物II攫取α-糖基溴化物1中的溴原子，产生[NiII](Br)Ar物种和1-糖基自由基III。自由基中间体III直接与[NiII](Br)Ar结合，然后经还原消除以形成C-1芳基化副产物3'。然而，DFT计算表明，在该反应体系下，中间体III更倾向于转化成B2,5船式构象IV，然后经五元环状过渡态的协同1,2-酰氧基重排得到脱氧吡喃聚糖-2-基自由基V。DFT计算表明，[NiII](Br)Ar物种与脱氧吡喃-2-基自由基的加成是立体选择性决定步骤（s.d.s.）。其中轴向加成比横向加成更有利，因为与Ni配合物的横向加成会受到顺式C-1乙酰氧基空间位阻的影响。待中间体VI形成后，它会进行还原消除生成所需的C-2芳基化产物3并再生出[NiI]Br催化剂I。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：作者发展了首例镍催化的1,2-SCS交叉偶联反应，构建了多种2-芳基-2-脱氧糖苷化合物。该反应具有广泛的底物范围，并且适用于天然产物和药物结合的糖衍生物的后期官能化，可用于制备许多不易合成的C-2芳基化糖苷。初步机理研究表明反应经历了自由基途径与协同的酰氧基迁移过程。