【学术】外科手术或经导管主动脉瓣生物瓣置换术后的抗凝问题

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Tarun Chakravarty, et al. Anticoagulation After Surgical or Transcatheter Bioprosthetic Aortic Valve Replacement. Journal of The American College of Cardiology 2019

摘 要

背景、目的：主动脉瓣生物瓣置换术(AVR)后抗凝(AC)对瓣膜血流动力学和临床结果的影响缺乏证据。本研究旨在评估生物瓣AVR术后AC对瓣膜血流动力学和临床结果的影响。

方法：收集抗血小板和抗栓治疗的资料，分别在AVR后30天和1年进行心脏超声随访。采用线性回归模型和倾向评分校正cox比例模型分别评估AC对瓣膜血流动力学和临床结局的影响。

结果：从PARTNER2(Placement of Aortic Transcatheter Valves)随机对照试验和非随机注册的联合队列中共纳入4832名接受生物瓣AVR患者，其中经导管主动脉瓣膜置换[TAVR]有3889例，外科手术AVR [SAVR]有 943例。在进行血流动力学评估时矫正了瓣膜大小、瓣环直径、房颤和射血分数等参数后，不论是TAVR还是SAVR组，在瓣膜平均跨瓣压差方面无明显差异，在瓣膜面积与出院时是否接受抗凝治疗方面也没有明显差异。然而，与接受抗凝治疗出院的患者相比，未接受抗凝治疗的患者在出院后30天至1年内平均跨瓣压差增加＞10mmHg的比例显著更高(2.3% vs. 1.1%，p=0.03)。TAVR后抗凝治疗与不良结局(死亡p=0.15；再住院p = 0.16)无关，而SAVR后抗凝治疗与卒中显著减少相关([HR]: 0.17；95%置信区间[CI]: 0.05-0.60；p=0.006)。

结论：在短期内，生物瓣AVR后早期抗凝治疗不会导致不良临床事件，对主动脉瓣血流动力学(主动脉瓣梯度或面积)无显著影响，但与SAVR后卒中发生率降低相关(与TAVR术后该方面无关)。

讨 论

本研究主要发现

出院后AC对主动脉瓣血流动力学无明显影响，至少在短期内，AC与主动脉瓣再干预率或结构瓣膜退行性无关，生物瓣AVR后的AC对临床结果无影响，但少数AC患者出院时伴有中风表现。

生物瓣置换术(TAVR或SAVR)后AC治疗与整体得到改善的主动脉瓣跨瓣压差或主动脉瓣面积无独立相关性。30 天后AC组平均主动脉瓣跨瓣压差较低；然而，这可能是由AC队列中出院时主动脉瓣跨瓣压差就偏低导致的结果，正如敏感性分析所指出的，在调整模型中包括了出院时的平均压差。该研究表明，经导管和外科置换生物瓣的优良耐久性可达1年。在任何患者中均未发现瓣膜血栓形成或狭窄导致的跨瓣压明显增加。只有2%的患者在1年内出现跨瓣压差> 10mmHg。与接受AC治疗的患者相比，未接受AC治疗的患者出现跨瓣压差> 10mmHg的比例更大。这些结果与先前发表的研究报道未行AC治疗随访期间平均经瓣跨压差增加之间存在联系的结论一致。生物瓣血栓形成的普遍报道引起了人们对AVR后AC治疗与主动脉瓣血流动力学相关性研究的关注。生物瓣血栓形成表现出一定的演变过程：从不明显的瓣叶增厚(HALT，瓣叶运动正常)到亚临床瓣叶血栓形成(与HALT有关且瓣叶运动减弱)，再到显著临床瓣叶血栓形成(表现出跨瓣压差增加或出现症状)。虽然有多个大型研究报道了生物瓣血栓形成导致跨瓣压差增加，但少数小样本研究没有注意到亚临床瓣叶血栓形成对瓣膜跨瓣压差的影响。AC而非DAPT治疗在预防和治疗生物瓣膜血栓方面是有效的。伴或不伴亚临床瓣叶血栓的患者主动脉瓣跨瓣压差虽然有统计学意义，但差异很小。我们的研究结果并不支持这样的假设，至少在短期内来看，接受AC治疗的TAVR患者降低的亚临床瓣叶血栓发生率导致主动脉瓣跨瓣压差较低或主动脉瓣面积明显改善。

AC治疗不增加主动脉瓣再干预率或瓣膜功能障碍(狭窄或返流)的发生率。在我们的研究中，我们使用了VARC2来定义人工瓣膜功能障碍，因为这些终点是由临床事件委员会双盲判定的。最近，Dvir等人提出了一种新的结构性瓣膜退行性变分类，将其分为不同阶段以反映生物瓣退化的过程。这种分类在检测生物瓣膜功能障碍时可能更敏感。在一项未校正的分析中发现TAVR或SAVR后接受AC治疗患者的临床结局(死亡、再住院、出血并发症)表现更差。AVR后的AC治疗不是常规药物治疗，而是当同时存在合并疾病时。使用AC的患者有明显合并症，这类需要AC治疗，特别是伴有房颤的患者，其不良结局的风险内潜在增加。在接受生物瓣AVR治疗的患者中，既往已有房颤的发生率为30% - 40%。接受TAVR治疗的患者中有8% - 9%，接受SAVR中有15% - 25%的患者在术后会新发房颤。既存房颤和新发房颤都是生物瓣AVR术后死亡率和血栓栓塞事件的独立预测因子。在对这些基线特征的差异进行校正后，AC治疗的患者的临床结局没有差异。SAVR后接受AC治疗的患者卒中发生率较低，而TAVR后几乎没有发生率。有趣的是，SAVR后AC和卒中发生率降低之间有一定联系，这可能是由于SAVR后新发房颤的发生率更高。也有可能是外科手术患者接AC治疗时的临床瓣叶血栓发生率降低导致了卒中发生率降低。在非随机注册中，亚临床瓣叶血栓形成与TIAs风险增加相关。

临床意义

我们的研究结果表明，对于有AC适应症和出血风险可以接受的患者，接受生物假体瓣AVR后从出院时开始接受AC治疗是安全的。AC可能不影响瓣膜血流动力学，且在SAVR后降低卒中发生率有显著优势。先前的研究评估了生物瓣AVR (包括TAVR和SAVR)后AC治疗的影响，然而这些研究由于结果不一致、随访不完全、缺乏超声心动图等核心实验室评估以及缺乏对临床事件的系统判断而受到限制。PARTNER2试验和其注册由于严格的研究设计和研究监克服了这些限制，并提供了一个稳健的模型来评估生物假体瓣AVR后辅助药物治疗的影响。据我们所知，这是第一个在大型队列中评估生物瓣AVR (包TAVR或SAVR)后AC治疗对瓣膜血流动力学影响的研究，其中使用超声心动图等核心实验室检查和临床事件委员会来判定临床结果。

我们的研究只包括球囊扩张的Sapien瓣膜，因此，这些结果不能沿用到其他类型的瓣膜上。另外，我们的研究结果也不能普及到所有TAVR后患者的AC使用上。我们并没有说明TAVR后常规使用治疗AC是否会影响临床结果。这一点尤其重要，因为GALILEO试验比较了TAVR后对无AC临床指征的患者使用利伐沙班vs双抗的治疗策略有何差异，由于发现AC不良事件的风险增加导致该试验最近过早叫停。目前正在进行的ATLANTIS试验 (Anti-Thrombotic Strategy After Trans-Aortic Valve Implantation for Aortic Stenosis [NCT02664649])正在对TAVR后的常规AC进行评估。

局限性

该研究没有说明生物瓣AVR后直接口服抗凝剂的影响。只有5%的患者在出院时直接口服抗凝药物。AVR术后未进行CT检查评估AC对亚临床瓣叶血栓形成的影响。只有一小部分接受TAVR或SAVR治疗的患者仅接受AC治疗即可出院。因此，在目前的研究中，这种方案的真正效果难以评估。尽管部分患者在随访时没有行超声心动图检查，但在PATNER试验和登记中，超声心动图的缺失与任何系统性偏倚没有关系，因此缺失的超声心动图不太可能影响研究结果。该研究没有评估不同抗血小板和AC方案的影响，或者在没有抗血小板治疗的情况下仅使用AC对瓣膜血流动力学或临床结果的影响。该研究没有说明AC治疗交流换组对结果的影响。房颤的发生与AC的使用有明显的一致性；然而，在病例报告表格中没有记录生物瓣AVR后开始AC的临床指征。只有随机临床试验才能真正评估抗凝对瓣膜血流动力学和临床结果的影响。

结 论

在PARTNER2试验中，至少在短期内，在接受生物瓣AVR的中、高危患者中，生物瓣AVR后早期AC治疗对瓣膜血流动力学或瓣膜耐用性或退行性变方面无显著影响，与不良临床事件无关，但与SAVR后卒中发生率的降低有关(与TAVR后脑卒中发生无关)。 长期随访将确定出院后AC治疗是否与临床意义上的瓣膜血流动力学相关，以及否对瓣膜耐用性有影响。

出院时抗血小板、抗凝治疗方案的分布。

来源：CardiothoracicSurgery