美国斯克里普斯研究中心的免疫学教授Michael Farzan博士和他的团队——博士后研究员Guocai Zhong和研究助理Haimin Wang一起开发了一种基因治疗开关。
出生时缺乏某些基因的功能性副本会导致很多遗传性疾病。值得高兴的是，目前已经出现了一种可以将治疗性的基因副本插入病人细胞的基因疗法。这一策略可以将治疗性分子稳定、长期地输送给病人，因此在治疗由缺陷基因引起的疾病方面具有巨大的潜力。然而，基因疗法存在固有的风险，因为一旦被递送到患者的细胞中，这些基因就无法被关闭或调整。因此，迄今为止只有少数基因疗法获得了FDA的批准。这个基本安全特性的缺乏，也限制了基因疗法的发展。
近日，美国斯克里普斯研究所的科学家们开发出了一种特殊的分子开关，可用于控制基因治疗的剂量，相关论文发表在《自然·生物技术》杂志上。这一研究首次为基因治疗设计者提供了调整治疗基因活性水平的可行技术，有利于基因治疗的推广使用。
在这项研究中，由首席研究员Michael Farzan博士领导的研究小组首先从一种叫做锤头核糖酶的RNA分子家族中制造出了一种“转基因开关”。这种核糖酶具有一种非凡的特性：一旦它们从DNA被转录成RNA，就会把自己切成两半。当含有这种核糖酶DNA的治疗性转基因在细胞中被转录为RNA时，在被翻译成蛋白质之前，RNA就会被切成两半。然而，这种核糖酶的自我切割作用可以被RNA样的控制分子——吗啉代阻断，这就保持RNA的完整性，也保证了后续的蛋白翻译。因此，核糖酶有效地充当了转基因的“关闭开关”，而注射到转基因所在组织中的吗啉代能有效地使转基因重新“打开”，当然这在一定程度上取决于吗啉代的剂量。
随后，该团队将“转基因开关”整合到了一种产生促红细胞生成素（EPO）的基因疗法中，展示了新技术的威力。EPO是一种用于治疗贫血的激素。他们将EPO转基因注入到了小鼠的肌肉组织，发现嵌入的核糖酶能够将EPO的表达抑制到一个非常低的水平。而在受影响的组织中注射小剂量的吗啉代则可以强烈地逆转这种抑制，使EPO的产量增加超过200倍，并停留一个多星期，而标准注射的EPO的半衰期只有几个小时。这些特性使得基于核糖酶的转基因开关有可能适用于实际的临床应用。
Farzan说：“我认为，我们的方法是目前唯一调节动物或人类基因治疗剂量的实用方法。这项技术的简单性，以及吗啉代已经被FDA批准的事实，可能会使转基因开关被广泛应用于各种预想的基因治疗中，而且我们在这个系统中达到了一个不可能的体内调节范围。”
现在，Farzan和他的同事们正在努力调整核糖酶开关技术，使其可以作为基因治疗的故障保险机制，永久性地使错误的转基因失去活性。
科界原创 编译：花花 审稿：三水 责编：张梦
期刊来源：《自然·生物技术》
期刊编号： 1087-0156
原文链接：https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-12/sri-nta122419.php
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