Nat Comm ：中科大杨振业组揭示肿瘤细胞周期中糖代谢调控的新机制

来源：BioArt

代谢重编程是肿瘤细胞的一个重要特征。著名科学家奥托·瓦博格20世纪20年代就发现即使在氧气充足的条件下，肿瘤细胞仍然会进行活跃的糖酵解【1, 2】 (Warburg effect)。通常认为主要分子机制是通过高表达葡萄糖转运蛋白(GLUT)以及乳酸脱氢酶A (LDHA) 等来实现的【3-5】，但是在很多肿瘤细胞中，和LDHA催化反应相反的亚基LDHB也是高表达的【6-8】，为何肿瘤细胞需要高表达这种逆向反应的酶，逆向反应酶上调如何进行快速的糖酵解，这些看似“矛盾”的问题一直没有合理的解释。

2019年12月5 日，中国科学技术大学生命医学部杨振业课题组在Nature Communications发表题为Aurora-A Mediated Phosphorylation of LDHB promotes glycolysis and tumor progression by relieving the substrate-inhibition effect的研究论文，发现在P53失活肿瘤中高表达的激酶Aurora-A可以在细胞周期的S期和G2期通过磷酸化LDHB上特定的位点，通过释放底物抑制效应逆转其催化反应的倾向性，促进糖酵解和细胞分裂前的生物合成，从而协助肿瘤细胞快速增殖，这一新通路为解释上述“矛盾”提供了思路。

研究人员通过在多种肿瘤细胞中的代谢分析发现，P53失活的肿瘤细胞中高表达细胞分裂相关激酶Aurora-A，并促进糖酵解。利用IP-MS分析发现Aurora-A和乳酸脱氢酶B亚基（LDHB）存在相互作用。体外结合和FRET实验证实Aurora-A只结合LDHB，而不结合LDHA。进一步的生化和活细胞探针分析发现Aurora-A可以通过磷酸化LDHB上162位的丝氨酸，显著改变LDHB的双向催化活性。为了解析酶活改变的分子机制，研究人员通过等温滴定微量热以及分子动力学模拟等实验发现Aurora-A介导的LDHB 162位丝氨酸的磷酸化可以减弱底物（NADH、丙酮酸）和酶的亲和力，解除了底物丙酮酸对其抑制作用，逆转了LDHB催化反应的倾向性，把它变成了“增强版”的LDHA，从而加速NAD+的回收，上调糖酵解和生物合成，促进肿瘤细胞的快速增殖。由于磷酸化是快速可逆的高效调控方式，因此这一发现也为实现肿瘤中生成和利用乳酸的高效切换提供了可能的机制。

据悉，中科大生命学学院的博士后程傲星、杨冬冬，博士生张鹏，军事医学研究院王勃为论文的共同第一作者，国静副研究员和杨振业教授为本文的共同通讯作者。

本研究也为靶向激酶Aurora-A的肿瘤精准治疗提供了新的思路。值得一提的是杨振业课题组和华南理工大学廉哲雄课题组合作发现Aurora-A的高效抑制剂可以直接重塑恶性乳腺肿瘤的免疫微环境并增加PD-L1阻断抗体的敏感性，从而达到更好的抗肿瘤效果，该工作在7月发表在Cancer Research，同期发表了领域专家的评述并重点推荐。这两部分研究为深入理解激酶Aurora-A在肿瘤发展和治疗中的作用提供了新机制。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-13485-8

参考文献

1. Warburg, O. On the origin of cancer cells. Science 123, 309-314 (1956).

2. Warburg, O., Wind, F. & Negelein, E. The Metabolism of Tumors in the Body. J Gen Physiol 8, 519-530 (1927).

3. Shim, H. et al. c-Myc transactivation of LDH-A: implications for tumor metabolism and growth. Proc Natl Acad Sci U S A 94, 6658-6663 (1997).

4. Doherty, J.R. & Cleveland, J.L. Targeting lactate metabolism for cancer therapeutics. J Clin Invest 123, 3685-3692 (2013).

5. Jin, L. et al. Phosphorylation-mediated activation of LDHA promotes cancer cell invasion and tumour metastasis. Oncogene 36, 3797-3806 (2017).

6. Zha, X. et al. Lactate dehydrogenase B is critical for hyperactive mTOR-mediated tumorigenesis. Cancer Res 71, 13-18 (2011).

7. McCleland, M.L. et al. An integrated genomic screen identifies LDHB as an essential gene for triple-negative breast cancer. Cancer Res 72, 5812-5823 (2012).

8. Dennison, J.B. et al. Lactate dehydrogenase B: a metabolic marker of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Clin Cancer Res 19, 3703-3713 (2013).